半胱胺在動物生產中的應用研究進展

■趙曦晨 譚成全 印遇龍 鄧近平*

（1.華南農業大學動物科學學院亞熱帶動物營養與飼料研究所廣東省動物營養調控重點實驗室，廣東廣州510642；2.中國科學院亞熱帶農業生態研究所，湖南長沙410125）

CS在動物上的應用已有60多年的歷史，而CS作為一種藥物，其主要應用于治療人類的一些罕見病如胱氨酸病，且目前也是治療胱氨酸病的唯一有效方法[1]。近幾十年來，隨著對CS功能特性方面的深入研究，發現CS 在治療抑郁癥及阿爾茨海默癥等神經性疾病、瘧疾乃至癌癥方面可能會有非常廣闊的應用前景[1-5]。在動物生產中的研究已經證實CS可通過抑制生長抑素(Somatostatin，SS)的方式來促進動物生長[6-9]。然而，CS 在動物生產中的應用會受到其添加劑量或形式的限制，如高劑量毒性反應和功效不穩定等。在抗生素替代的大環境下，隨著新型CS 醫藥產品的出現，CS 在動物生產方面的應用將被重新認識和發現。本文將主要從CS在動物生產中的已有應用及可能應用和存在的可能副作用方面作一綜述，這對CS在動物生產方面的科學應用來說具有積極且重要的意義。

1 CS及其特性

CS 的化學分子式為HSCH2CH2NH2，是一種氨基硫醇[1,10]，又被稱作β-巰基乙胺[10-11]。CS的熔點為99～100 ℃，呈堿性，易溶于水和醇類物質，有不良氣味，在空氣中極不穩定，易被空氣氧化，常被制成鹽酸鹽和磷酸鹽衍生物，保存時應避光[10]。CS是半胱氨酸的脫羧產物和輔酶A 的組成成分（圖1），含有活性巰基和氨基，是動物體內的生物活性物質，在體內有著重要的生理作用[1，12-13]，如抗氧化和耗竭生長抑素等[14]。CS由動物的胃腸道及下丘腦產生[11]，能顯著的影響與生長軸相關的一些因子[15]，尤其是血液中的SS 的含量[16]。CS 是一種比較理想的SS 抑制劑，無論在體內還是在體外均可特異地與SS 結合，可間接地提高血液中GH(生長激素)的含量進而促進畜禽生長[17]。

2 CS在動物生產中的應用

CS在動物應用上的首次報道是關于動物遭受輻射后的發病率和死亡率的相關研究，因其可通過抑制羥自由基的形成而具有防輻射作用[1,18]。由于不能確認CS 對胎兒是否有致畸作用，美國食品藥物管理局將其在妊娠階段的使用歸為C 類藥物[1]。經過對CS功能特性的長期研究，其在人類醫藥、動物生產方面已經得到了較廣泛的應用，也研發出了各種不同形式的CS產品，如半胱胺鹽酸鹽、磷酸半胱胺和半胱胺酒石酸氫鹽等。

2.1 CS對動物血液生理生化特性的影響

向湖羊添加60 mg/(kg·BW)的CS 5 d后，血液中的GH水平較口服前提高了12.34%[8]。按80 mg/(kg·BW)的劑量向湖羊小腸中灌注CS 5 d 后，其血液中的SS濃度降低了33.68%，而相關的代謝激素如GH和胰島素等均大幅上升[7]。SS是來源于神經系統和胃腸道的肽類激素，其主要作用是對動物的GH 和胰島素等起抑制作用[17]。然而，當給動物添加CS后，隨著SS活性的下降，動物體溫也在下降，多巴胺-β-羥化酶、腎上腺皮質和β-羥化酶的活性也受到了抑制[19]。因此，在實際生產應用中，應盡量避免CS副作用的發生[17]。CS除耗竭SS外還具有較強的多巴胺羥化酶抑制作用[20]。CS 可通過抑制多巴胺-β-羥化酶的活性來抑制多巴胺向去甲腎上腺素的轉化進而提高體內多巴胺的含量，多巴胺則能夠強烈地促進GH的合成與分泌[10]。

研究已經證實在動物日糧中添加CS可以增加血液中GH 和IGFs 的含量。而GH 和IGF-I 能通過黃體內其相應的受體來激發黃體機能[21]。母豬在妊娠的整個過程中都需要黃體的參與，切除黃體將會終止妊娠[22]。研究表明GH和PRL均能促進黃體細胞分泌孕酮，且均能與IGF-I 產生協同作用[21]。以上提示，CS可通過調節雌性動物血液中GH、PRL和IGF-I的水平來影響卵巢黃體機能。

2.2 CS對動物泌乳性能的影響

試驗表明反芻動物口服適量的CS可提高綿羊的增重和奶牛的奶產量[23]。單胃動物上的研究表明，CS可以耗竭機體內的SS 且能使GH 及一些相關代謝激素的水平升高，進而促進動物的生長和泌乳[24]。說明在動物日糧中添加CS能夠促進動物泌乳。王艷玲等（1998）[25]在母鼠上的研究也發現，向母鼠灌服（哺乳第8 d 開始灌服，每隔5 d 一次，直到哺乳第30 d）80 mg/(kg·BW)的CS后，顯著提高了母鼠泌乳10 d、泌乳15 d和泌乳20 d的泌乳量（P＜0.05）。GH是維持泌乳的關鍵因子，不僅在整個泌乳過程中需要GH 來維持泌乳，而且隨著泌乳進程動物對其依賴性也在逐漸增加[26-27]。因此，CS 影響泌乳性能的方式可能與GH緊密相關。

2.3 CS對動物采食量的影響

研究表明母豬泌乳期采食量是影響其泌乳性能、體況變化、斷奶后發情和仔豬生長的重要因素[14，28-29]。現代種豬選育雖然提高了產仔數和瘦肉率，但卻降低了母豬食欲和泌乳期采食量[30]。日糧攝入不足則不能滿足母豬自身的維持和泌乳需要，這不僅不利于仔豬的生長發育，還會導致母豬泌乳期的過度失重和掉膘，延長斷奶發情間隔，增加母豬淘汰率，縮短種用年限[31-33]。范志勇等（2006）[34]在母豬泌乳日糧中添加CS后發現其能有效提高母豬泌乳期的總采食量，減少泌乳期失重，促進哺乳仔豬生長。但張建平等（2015）[35]在生長育肥豬基礎日糧中分別添加500 g/t包膜CS和1 000 g/t 普通CS 進行飼喂后發現3 組的采食量并無明顯差異。通過換算，其添加量分別為500 mg/kg 和1 000 mg/kg，因此，采食量無明顯變化極有可能是由于CS的添加量過高導致的。此外，洪奇華等（2003）[36]也發現CS對生長育肥豬的采食量沒有影響。以上提示，不同類型及生長階段的豬對CS 的需要量及響應可能存在較大的差異。

2.4 CS對動物機體免疫功能的影響

CS 能通過耗竭體內的SS 來削弱其對免疫的抑制，也可通過刺激生長激素釋放因子的釋放來直接刺激淋巴因子的釋放，進而提高動物機體的免疫功能[19]。沈贊明等（2005）[37]在泌乳20～42周奶牛中添加包被型半胱胺鹽酸鹽（2 000～6 000 U/d）后，發現淋巴細胞轉化率、白細胞介素-2（IL-2）和白細胞介素-6（IL-6）的濃度均顯著升高（P＜0.05）。另外，有研究表明在豬生長和育肥階段日糧中分別添加300 g/t和500 g/t的CS后，發現生長育肥豬的總發病次數減少了近70%[38]。以上說明CS可以提高動物機體的免疫機能。CS提高動物免疫機能的可能途徑有：①通過下丘腦-生長激素軸促進淋巴細胞的增殖以及淋巴因子的釋放；②通過提高動物體內的營養水平來增強機體的免疫力；③CS的氨基硫醇基團可以直接刺激IL-2的分泌[19]。

有研究發現向小鼠連續3 d灌服12.5 mg/(kg·BW)的低劑量CS 后能顯著提高淋巴細胞的轉化功能，灌喂300～400 mg/(kg·BW)的高劑量CS后則抑制了小鼠淋巴細胞的轉化功能[39]。這提示CS 對淋巴細胞轉化功能的影響可能與其添加劑量緊密相關。在仔豬日糧中添加200 mg/kg 的CS 后能顯著提高斷奶后仔豬血清中的IgA 和IgG 含量及T-淋巴細胞的轉化率[40]。腸道黏膜免疫系統是機體免疫系統的重要組成部分，研究發現向經新城疫弱毒疫苗免疫后的肉雞中添加CS 可顯著增加十二指腸和空腸中IgA 陽性細胞以及腸上皮內淋巴細胞的數量[41]。此外，CS也可顯著增加育肥豬空腸黏膜中分泌型免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G的含量[42]。

2.5 CS對動物細胞氧化應激狀態的影響

CS含有游離的巰基，具有抗氧化作用，能提高血液GSH 的含量，清除機體內的自由基，修復損傷的DNA[14]。研究發現，CS發揮抗氧化作用的方式至少有以下三種：①通過其自身的巰基基團扮演抗氧化劑[43]；②通過其自身電荷物理性的改變DNA的構象以減少氧自由基對DNA的干擾[16]；③通過增加細胞中GSH的濃度來清除過多的自由基[44]。研究表明在遭受氧化應激時輔酶A 代謝生成CS 的過程會上調，說明添加CS可以緩解與氧化應激有關的細胞損傷[45-47]。

GSH 的合成量主要受到γ-谷氨酰合酶活性及半胱氨酸濃度的影響[48-50]。細胞內GSH 的濃度過低時，CS能夠促進半胱氨酸轉運入細胞內來合成GSH，進而提高細胞的抗氧化能力[1，51]。研究發現向體外卵母細胞培養液中添加CS 能夠以增加卵母細胞復合體和GSH含量的方式來增強其發育能力[52]。近期也有研究發現，CS 還可通過提高GSH 的含量來改善豬肉品質[53]。有研究發現當CS的添加濃度過高時，在過渡金屬的參與下，CS會被氧化生成H2O2，而這會加重機體氧化應激[54]。此外，高劑量的CS還會通過抑制GSH-Px的活性進一步加重氧化應激[55]。這提示，添加適宜劑量的CS才能使動物機體獲得最佳的抗氧化效果。

2.6 CS與動物繁殖

胚胎的形成過程可以分為三個主要階段：成熟、受精和細胞分裂，且每個階段都有其獨特的結構和功能特點[56]。有研究報道卵巢在卵母細胞成熟后到受精前期間對GSH 合成有抑制作用，這導致卵母細胞內的GSH（約90%）在受精過程中幾乎被消耗殆盡，這會阻礙精子細胞核的解聚[57]。此外，GSH的含量在受精卵和胚胎的早期發育階段也會迅速下降[58]，在囊胚階段，GSH的含量約為卵母細胞的10%[59]。紡錘體在卵母細胞的減數分裂過程中具有重要作用，而GSH能夠維持紡錘體形態的作用并對其進行抗氧化保護以維持正常的減數分裂過程[58，60]。以上提示，CS 可能通過促進GSH的合成來間接維持卵母細胞的分裂過程進而影響胚胎的早期發育。胚胎的體外研究發現添加CS后顯著地促進了其體外發育、卵母細胞成熟率和顯微受精卵裂率[61]。然而，有關CS影響動物繁殖及其機理方面的研究報道尚未發現，這還有待進一步研究。

2.7 CS與動物腸道微生物

動物腸道微生物與大腦間的信息交流被稱為“腦-腸”軸，其主要由長支鏈迷走神經介導，但其確切的機制目前還尚不清楚[62]?！澳X-腸”軸信號也會受到血液中瘦素水平、腸道炎癥狀態以及腸道微生物變化的影響[63]。研究發現在育肥豬日糧中添加700 mg/kg的CS（30% CSH）后顯著降低了其血漿瘦素水平[64]，而一些研究也發現腸道微生物的功能與其宿主瘦素水平有關[62]。有研究報道向大鼠中添加抗生素（萬古霉素）后大鼠血液中的瘦素水平急劇下降（降低了38%）[65]，表明腸道微生物的變化也會影響宿主血液中瘦素的含量。CS還能提高動物血液中胃饑餓素的含量[66]，而胃饑餓素又與雙歧桿菌、乳酸菌及史密斯微囊藻屬的豐度呈負相關關系，與擬桿菌屬和普氏菌屬呈正相關關系[67]，說明動物血液中胃饑餓素水平的變化也會影響其腸道微生物區系。通常隨妊娠進程，動物雌激素、孕酮、瘦素等激素會顯著升高，而脂聯素和GH 則會顯著降低[68]。此外，腸道微生物中變形菌門和放線菌門的數量也會顯著增加[62]。這提示，性激素和瘦素等激素與變形菌門、放線菌門之間可能存在正相關關系。CS 能通過GH、PRL 和IGF-I 來影響孕酮的分泌[21]，因此，CS 是否會通過影響孕酮等相關激素的水平來影響動物腸道菌群結構是未來值得探究的一個科學問題。

3 CS的可能副作用或缺陷

CS的應用起始于20世紀50年代，在應用的初始階段會受到一些副作用的限制，包括過高熱、嗜睡、皮疹[1]。此外，還會導致胃腸不適，呼吸不暢等問題[69]。這提示，CS在應用過程中需特別注意其添加劑量。妊娠大鼠上的研究表明，當添加高劑量的CS 100 mg/(kg·d)和150 mg/(kg·d)時增加了胎兒宮內死亡、宮內生長發育遲緩和胎兒畸形的風險[70]。這提示，CS對妊娠胎兒可能會有致畸作用，但這需要進一步研究證實。在大鼠上的研究發現，添加高劑量的CS后大鼠十二指腸發生了潰瘍[71]。此外，也有研究報道在大鼠中添加CS 等化學物24～48 h 后在其十二指腸近端5～7 cm處會選擇性地誘導潰瘍發生[71-72]，而潰瘍的形成是由于CS促進了胃酸的分泌以及抗血管因子的生成共同導致的[1，73]。雖然高劑量的CS會導致動物消化道出現潰瘍，但低劑量CS 卻對消化道黏膜有保護作用[74]。在人的研究發現，血漿中的CS約在餐后1 h 達到峰值，且在胱氨酸病病人中也發現此時白細胞中胱氨酸的含量下降最快，6 h后隨著血漿中CS的濃度的下降白細胞中胱氨酸的含量也逐漸恢復至原來的水平，因此，CS 每天需要添加4 次[1,75]。另外，有研究報道，當CS 與食物一起消化時還會降低其吸收率（約30%）[76]。以上提示，CS的添加形式以及添加次數均會影響其功效的正常發揮。研究發現與在胃中添加CS相比，在腸道中直接添加CS可以提高其在血漿中的濃度，并由此研發出了一種新型的CS 人類醫藥產品——腸溶型半胱胺酒石酸（RP130），其只需要每天添加兩次便可保證CS的添加功效[77]。因此，研發一種新型腸溶型CS飼料添加劑產品對于正常發揮CS在動物生產中的功效具有重要意義，對當前的替抗方案研究來說也是具有現實意義的。

4 小結

CS在人類疾病治療及動物生產應用中均獲得了良好的效果，隨著其更多作用機制的不斷被發現以及CS 產品的不斷更新換代，其應用的領域正在不斷被拓展。需要指出的是，由于CS 在人類疾病治療方面的特殊作用，CS 醫藥產品的研發要快于動物飼料添加劑產品，因此，如何將人類醫藥中的新型CS產品轉化成能在動物日糧中有效添加的產品是值得深入思考的科學問題。經過國內外對CS 的長期研究，高劑量的CS會帶來各種負面影響以及具有時效性是被證實的，因此，嚴格控制好添加劑量以及補藥方式是保證其功效穩定發揮的必要條件。CS 對動物生長、泌乳、氧化應激狀態、生理變化、機體免疫調節等方面的影響已經做了較多研究，但其對動物胚胎早期發育影響方面則幾乎沒有發現相關研究，因此，探究CS對動物繁殖的影響及作用機制是未來的可能研究方向之一。腸道微生物是近年來的熱點之一，但宿主與微生物之間的互作機制卻并沒有明確，而CS 是否會通過影響宿主某些激素的分泌進而影響腸道微生物菌群結構，或者通過影響腸道微生物某些激素的分泌以及腸道微生物的發酵特性進而影響宿主自身的代謝過程也是未來值得深入探究的科學問題之一。