腎癌外科治療的創(chuàng)新與發(fā)展
——國家科技進步二等獎獲獎體會與思考

時佳子 曲 樂 王林輝

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。20世紀90年代初期，開放根治性腎切除術(shù)是腎癌外科治療的標準術(shù)式，但手術(shù)創(chuàng)傷大，患者術(shù)后恢復慢。早期腎癌患者行根治性腎切除術(shù)后腎功能損害大，易發(fā)生慢性腎衰竭；中晚期腎癌的手術(shù)難度大，術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險高，目前尚缺乏有效的治療手段[1]。上海長征醫(yī)院泌尿外科團隊圍繞上述難題開展研究，歷時20余年，取得以下成果。首先，建立腎癌多元化微創(chuàng)手術(shù)體系，實現(xiàn)從開放向微創(chuàng)的轉(zhuǎn)變，率先將普通腹腔鏡、三維腹腔鏡、單孔腹腔鏡、機器人輔助腹腔鏡、經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)融合應用于腎癌外科治療，在國內(nèi)首創(chuàng)3項腎癌經(jīng)臍單孔腹腔鏡新術(shù)式，實現(xiàn)了腎癌手術(shù)的“微微創(chuàng)”。腎癌手術(shù)的總體微創(chuàng)率從10.5%提高至93.7%。其次，制定早期腎癌精準化保腎手術(shù)策略，提高保腎比例和效果，建立基于三維影像導航、實時超聲定位、近紅外顯像的影像學數(shù)字化腎腫瘤精準評估系統(tǒng)，提高了內(nèi)生型、腎門部等高難度腎癌的保腎手術(shù)比例；首創(chuàng)區(qū)域性腎實質(zhì)阻斷、“蛙跳式”腎動脈分支阻斷、熒光導航腎動脈分支阻斷等零缺血保腎技術(shù)，進一步提高保腎手術(shù)效果。早期腎癌保腎手術(shù)率從11.0%提高至85.6%。最后，創(chuàng)建中晚期腎癌綜合序貫治療模式，制定國人靶向藥物個體化用藥方案，改善臨床療效，降低毒副反應，有效控制腫瘤進展、延長患者生存期；首次發(fā)現(xiàn)腎癌靶向藥物耐藥相關(guān)lncARSR、lncSRLR和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncMRCCAT1、趨化因子受體4(CXCR4)蛋白，并初步建立了用于評估腎癌耐藥和轉(zhuǎn)移風險的臨床模型。中晚期腎癌患者的5年生存率從32.5%提高至45.3%。本項目共發(fā)表論文315篇，其中被SCI收錄90篇，先后獲2017年教育部科技進步一等獎、2013年上海市科技進步一等獎、2009年上海市醫(yī)學科技進步一等獎、2003年上海市科技進步二等獎、2001年軍隊科技進步三等獎。于2018年申報并成功獲得國家科技進步二等獎。以下就本團隊在腎癌研究歷程和國家獎獲得方面的經(jīng)驗進行總結(jié)。

1 咬定青山不放松，科學凝練研究方向是創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵

伴隨著臨床醫(yī)學知識的爆炸式增長，臨床專科的分工越來越細。以往“樣樣精通”的研究模式只會帶來“樣樣膚淺”的后果。臨床醫(yī)師在從事科學研究的過程中需要將方向不斷聚焦。上海長征醫(yī)院泌尿外科團隊堅持腎癌基礎與臨床研究25年，累計培養(yǎng)腎癌研究方面的研究生40余人，團隊成員先后獲得全軍優(yōu)秀博士、上海市科學技術(shù)委員會青年科技英才揚帆計劃、上海市科學技術(shù)委員會“科技啟明星”計劃、上海市教育委員會“晨光學者”計劃、軍隊人才成長項目、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)“醫(yī)苑新星”、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)“新百人計劃”、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎一等獎、上海市優(yōu)秀學科帶頭人、上海市領(lǐng)軍人才、上海市科技精英等各類人才項目支持。

臨床需求是確定科研方向的重要依據(jù)。在長期的臨床實踐工作中，本團隊不斷凝練腎癌研究方向，主要聚焦在3個方面。①腎癌的微創(chuàng)外科治療：外科手術(shù)被認為是治愈腎癌的唯一有效手段。因此，腎癌的微創(chuàng)外科治療一直是本研究團隊的主要研究方向之一，主要包括先進器械的研發(fā)和應用(如單孔腹腔鏡技術(shù)，機器人輔助腹腔鏡技術(shù)，水刀、激光、射頻、冷凍等新型能量平臺)，以及手術(shù)技術(shù)的創(chuàng)新和改良(如超早期腎動脈阻斷、熒光引導腎動脈分支阻斷等)兩個方面。通過外科手術(shù)實現(xiàn)早期腎癌的“高保腎”“高微創(chuàng)”，晚期腎癌的“高切除”“高生存”，最終達到腎癌患者腫瘤學、功能學、創(chuàng)傷學獲益的最大化。②腎癌靶向藥物治療耐藥機制的研究：以酪氨酸激酶抑制劑為代表的小分子靶向藥物極大地改善了晚期腎癌患者的預后，但頻發(fā)的耐藥現(xiàn)象限制了其臨床應用[2]，本研究團隊在國際上率先建立了腎癌靶向藥物耐藥細胞系和移植瘤模型，篩選出耐藥相關(guān)的長鏈非編碼RNA lncARSR、lncSRLR，相關(guān)成果發(fā)表于CancerCell、Oncogene等雜志[3-4]。受上海申康醫(yī)院發(fā)展中心臨床科技創(chuàng)新項目資助，本研究團隊目前正牽頭開展國內(nèi)首個前瞻性、非干預性、多中心臨床研究，試圖建立腎癌靶向藥物治療敏感性的預測模型，指導臨床醫(yī)師為腎癌患者選擇合適的靶向藥物。③腎癌轉(zhuǎn)移機制的研究：約1/3的腎癌患者首次就診時即發(fā)現(xiàn)遠處(肺、骨等)轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，仍有20%～30%的患者發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是腎癌患者死亡的主要原因。本研究團隊發(fā)現(xiàn)，腎癌轉(zhuǎn)移預警長鏈非編碼RNA，能夠調(diào)控腎癌腫瘤干細胞表型來促進轉(zhuǎn)移發(fā)生，相關(guān)成果發(fā)表于NatureCommunications[5]；建立了手術(shù)治療局限性腎癌預后預測模型——腎細胞癌lnc 4分子模型，相關(guān)成果發(fā)表于EuropeanUrology[6]；于國際上首次報道lncMRCCAT1、lncEGFR-AS1、CXCR4 等能夠促進腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生[7]。有關(guān)腎癌轉(zhuǎn)移的研究獲得了國家自然科學基金重點項目的資助。

2 擇善而從采眾長，重視學科交叉融合是創(chuàng)新發(fā)展的動力

現(xiàn)代醫(yī)學跨領(lǐng)域、跨學科的發(fā)展特點讓臨床醫(yī)師告別了“單打獨斗”的時代，“抱團取暖”的合作研究模式成為必然。學科融合發(fā)展一方面能夠優(yōu)勢互補、資源共享，發(fā)揮1+1>2的協(xié)作效應；另一方面不同學科之間的交叉合作，往往可以碰撞出創(chuàng)新的火花，是創(chuàng)新思維的源泉。

本研究團隊主要從4個方面開展學科交叉合作。①“醫(yī)-工-貿(mào)”合力：工欲善其事，必先利其器。外科手術(shù)技術(shù)的進步往往依賴于手術(shù)器械、設備的研發(fā)和應用。2008年世界腔道泌尿外科大會在上海舉行，大會主席孫穎浩院士邀請了世界知名單孔腹腔鏡手術(shù)大師美國克利夫蘭醫(yī)學中心泌尿外科主任Jihad Kaouk教授演示了1例單孔腹腔鏡根治性腎切除術(shù)，讓在場的醫(yī)師大開眼界，也激發(fā)大家將手術(shù)方式微創(chuàng)化，造福患者。利用Jihad Kaouk教授手術(shù)留下的單孔手術(shù)通道，尋求力學、工程學專家?guī)椭ㄟ^醫(yī)工貿(mào)合作，研發(fā)適合國人解剖特點的單孔腹腔鏡專用器械，如單孔腹腔鏡通道、拉鉤等，有效解決了器械打架、顯露困難、視野盲區(qū)等手術(shù)難題，授權(quán)并轉(zhuǎn)化15項相關(guān)專利；之后在國內(nèi)率先將單孔腹腔鏡技術(shù)應用于泌尿外科手術(shù)中，首創(chuàng)單孔腹腔鏡腎癌根治術(shù)、腎部分切除術(shù)等術(shù)式。醫(yī)工貿(mào)的有機結(jié)合，大大加快了外科醫(yī)師創(chuàng)新思維轉(zhuǎn)向臨床應用的進程。②基礎與臨床合作：基礎醫(yī)學研究的突破能夠促進臨床醫(yī)學的進步，而臨床實踐又為基礎醫(yī)學研究提供問題來源。為研究腎癌轉(zhuǎn)移、耐藥相關(guān)信號通路，本研究團隊與國際合作生物信號轉(zhuǎn)導研究中心主任王紅陽院士課題組開展合作；為研究腎癌的表觀遺傳學機制，與全軍醫(yī)學分子遺傳學重點實驗室主任孫樹漢教授開展合作；為研究腎癌的早期診斷、預后判斷，與中科院腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學專家王躍祥研究員開展合作；為研究腎臟分化和再生機制，與“973”首席科學家、心血管分化與再生研究專家鐘濤教授合作。與專業(yè)的基礎科研團隊合作，為本研究團隊開展臨床需求導向轉(zhuǎn)化研究提供了動力支持。③MDT診療團隊：與腎內(nèi)科、腫瘤科、骨科、影像科、病理科、營養(yǎng)科等科室聯(lián)合，建立上海長征醫(yī)院泌尿外科腎癌MDT診療團隊，實現(xiàn)腎癌圍術(shù)期多學科全程管理。同時與醫(yī)院優(yōu)勢學科的聯(lián)合能夠?qū)崿F(xiàn)資源互補。比如，通過與骨腫瘤科的合作，建立了國內(nèi)最大的腎癌骨轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶配對標本庫，為開展腎癌骨轉(zhuǎn)移方面的研究奠定基礎。④國內(nèi)外泌尿外科同行合作：相比于單中心的樣本量少、代表性差，臨床多中心研究的樣本量大、外推性強。作為國內(nèi)唯一受邀單位，本研究團隊參加了4項單孔腹腔鏡手術(shù)國際多中心研究，并參編國際單孔腹腔鏡專著[8]。作為牽頭單位，聯(lián)合國內(nèi)11家三級甲等醫(yī)院，開展“局限性腎癌腎部分切除術(shù)與根治術(shù)臨床療效對照研究”“腎部分切除術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)風險因素研究”的多中心研究項目。多中心合作已成為高水平臨床研究的催化劑。

3 九層之臺累土起，規(guī)范病例標本管理是創(chuàng)新發(fā)展的基石

完備的第一手臨床資料是臨床醫(yī)師開展科研工作的基石。中國人口基數(shù)大、患者數(shù)量多理應成為國內(nèi)學者開展大樣本臨床研究的優(yōu)勢所在；然而，臨床病例資料的缺失和不規(guī)范卻成為制約高水平臨床研究開展的瓶頸。以往對于腎癌病例的管理是以課題研究為導向的，即根據(jù)課題研究方向，對腎癌患者的臨床資料進行總結(jié)并隨訪。這往往存在以下兩個問題：①雖然課題方向不同，但所需臨床病例資料會有重疊部分，而每開展一個課題就進行一次病例收集、隨訪，導致重復勞動，效率低。②在回顧性總結(jié)報告時，發(fā)現(xiàn)往往存在原始病歷記錄不全、患者失訪等問題，缺乏真正有科研價值的病例。針對以上問題，近年來本研究團隊對每例入院腎癌患者的病歷、標本資料實現(xiàn)常態(tài)化規(guī)范管理，包括3個方面。①規(guī)范原始病歷記錄：開發(fā)腎癌患者專用病歷系統(tǒng)，統(tǒng)一手術(shù)記錄、出院小結(jié)等，一線醫(yī)師需按要求規(guī)范記錄病程，實現(xiàn)了腎癌原始病程記錄的標準化。②多途徑提高隨訪率：依托第二軍醫(yī)大學研究型醫(yī)師科研項目，聘請科研助理，專職負責腎癌患者的隨訪工作，于術(shù)后1、3個月和1年等時間定期提醒患者復查，完善檢查項目，采用微信、短信、電話、網(wǎng)站、患教會等多途徑聯(lián)合，有效提高患者隨訪率，本中心腎癌患者2年隨訪率可達85%以上。③有效的標本留取：依托上海長征醫(yī)院百萬級生物樣本庫，對每例行手術(shù)治療的腎癌患者，留取標本(包括術(shù)前血液、尿液標本，手術(shù)切除腫瘤、癌旁組織、正常腎組織，術(shù)后血液、尿液標本等)，取樣的操作人員均經(jīng)過生物樣本庫理論、實踐、質(zhì)量控制相關(guān)培訓，以保證樣本的質(zhì)量。所有樣本可重復多次利用，為科研工作奠定了堅實的基礎。

在此特別感謝孫穎浩院士全程指導并領(lǐng)銜腎癌研究，為腎癌亞專業(yè)定方向、打基礎、謀發(fā)展、求創(chuàng)新。早在20世紀90年代，孫穎浩院士就在上海長海醫(yī)院泌尿外科成立了腎癌亞專業(yè)組，確定腎癌為學科發(fā)展方向之一，并不斷地提供基金和人才支持，傾心傾力推動腎癌研究。2013年，成立第二軍醫(yī)大學腎癌專病中心，進一步夯實腎癌研究平臺基礎。孫穎浩院士聚焦泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床研究，在創(chuàng)新工作開展、重大課題研究、成果總結(jié)提升方面有著獨到的見解，積累了豐富的經(jīng)驗。為本研究團隊的腎癌課題研究、成果申報提供了有力的指導意見。

成績屬于過去，未來任重而道遠。國家科技進步二等獎只是對本研究團隊過去25年工作的階段性總結(jié)。站在新的起點上，仍需繼續(xù)努力、攻堅克難，推動腎癌臨床科學研究的不斷進步。