2018年前列腺癌診治新進展

任善成

本文通過對2018年前列腺癌(prostate cancer，PCa)診療中的重大進展進行梳理和歸納，對國際指南的更新，以及臨床與基礎研究領域的重要結果和重大發現進行整理，以期為臨床和科研工作者提供全面、便捷的資訊更新與總結。

1 國際指南更新

1.1 歐洲泌尿外科學會(EAU)指南更新 2018年EAU指南更新如下。①關于PCa根治術(radical prostatectomy，RP)后生化復發的標準，目前以0.2 ng/mL作為判斷血清學生化復發的界值。然而，也有學者提出在前列腺特異抗原(PSA)水平升高時，以更低的PSA界值作為判斷生化復發的標準并給予干預治療相比PSA水平升高至≥0.2 ng/mL時的預后更好，但具體的界值是否會有更新尚待后續大規模研究加以驗證。②前列腺特異性膜抗原(PSMA)-正電子發射型計算機斷層顯像(PET/CT)是鑒別RP術后血清學指標升高患者新發病灶與轉移灶的更精確方法，PSA倍增時間(PSADT)是評價PCa患者預后的重要指標。③術后發現PSA進展時，挽救性放射治療對于低危患者(PSADT>12個月)無治療獲益；而對于中高危患者(包括局灶進展期PCa患者)，應在早期給予更積極的挽救性放射治療方案，聯合輔助內分泌治療(androgen deprivation therpay，ADT)將有更好的臨床獲益。④對于高危和局灶進展期PCa患者，擴大盆腔淋巴結清掃可使94%的患者獲得正確的病理分期。擴大盆腔淋巴結清掃和局部盆腔淋巴結清掃后的總體并發癥發生率分別為19.8%和8.2%，其中淋巴囊腫是最常見的并發癥。

1.2 美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南更新 2018年NCCN指南更新主要聚焦于如下方面。①對PCa的危險分層做了進一步細分，并補充了各自的治療決策。2018版指南首先在原有的中危患者中進一步細分出預后較好的中危患者(穿刺陽性針數<50%，同時臨床分期為cT2b-c或穿刺Gleason評分為3+4=7分)，對于這部分患者不推薦常規行骨放射性核素掃描(ECT)來進行臨床分期，在治療決策上可行主動監測(active surveillence，AS)、單純放射治療(外照射或內照射)、RP聯合或不聯合盆腔淋巴結清掃；對于預后較差的中危患者(穿刺陽性針數≥50%，同時臨床分期為cT2b-c或穿刺Gleason評分為3+4=7分，或Gleason評分為4+3=7分)則不推薦行AS，應行放射治療和輔助4～6個月ADT。其次，將高危與極高危患者的治療方案進行了歸并，對于這部分人群不再推薦行單純ADT和觀察等待。此外，將伴有區域淋巴結轉移但無遠處轉移證據的人群從轉移性PCa中獨立出來，新增區域轉移性分層，推薦針對這部分人群行前列腺局部和盆腔淋巴結的外照射放射治療+2～3年ADT，并可考慮增加阿比特龍+潑尼松治療。②在晚期PCa患者的藥物和精準治療方面，進一步肯定了二代ADT藥物的治療價值，并將阿比特龍+潑尼松治療的用藥指征提前至激素敏感性PCa(hormone-sensitive prostate cancer，HSPC)。2018版指南首次納入基因檢測，以檢測轉移性去勢抵抗性PCa(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)是否存在高危衛星灶不穩定性(MSI-H)和錯配修復基因缺陷(dMMR)的分子表型，為后續使用程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑提供更精準的用藥指導。此外，對于有內臟轉移的mCRPC，如反復穿刺結果提示為小細胞癌，則應考慮將順鉑或卡鉑+依托泊苷作為后續一線化學治療方案。

2 臨床研究進展

2.1 PCa的早期診斷 近年來，多參數MRI(mpMRI)在PCa早期診斷中的地位越來越高，關于mpMRI靶向穿刺的研究已有大量報道，但在現階段其能否完全替代系統穿刺尚有待商榷。Kasivisvanathan等[1]在新英格蘭醫學雜志(NewEnglandJournalofMedicine，NEJM)發表的PRECISION研究將500例PSA水平<10 ng/mL、臨床可疑為PCa的人群隨機分為靶向穿刺組和系統穿刺組。靶向穿刺組行mpMRI檢查，對結果為陽性的患者行單純靶向穿刺，結果為陰性的患者則不行穿刺；系統穿刺組行穿刺針數為10～12針的經直腸超聲(TRUS)引導下的系統穿刺。該多中心、非劣效性研究結果顯示，靶向穿刺組的臨床顯著性PCa檢出率和臨床非顯著性PCa檢出率分別為38%和9%，系統穿刺組分別為26%和22%，表明mpMRI指導的靶向穿刺策略優于系統穿刺，并進一步肯定了對行AS患者前列腺影像報告和數據系統(PIRADS)評分≥3分的病灶進行活組織檢查的臨床價值。van der Leest等[2]對626例PSA水平升高的初診患者進行系統穿刺與MRI引導下靶向穿刺的對比研究，結果顯示，兩種穿刺模式的臨床顯著性PCa檢出率相近，但mpMRI檢查有助于排除更多的臨床非顯著性PCa。單純靶向穿刺對臨床顯著性PCa的漏診率僅為4%。Rouvière等[3]開展的MRI-FIRST研究也進一步肯定了mpMRI靶向穿刺的診斷效能，系統穿刺與靶向穿刺的一致性約80%，但在臨床顯著性PCa的檢出率方面，將靶向穿刺與系統穿刺結合時遠高于僅采用單純一種穿刺策略。綜上所述，mpMRI在PCa早期診斷方面必將繼續扮演重要角色，但靶向穿刺完全取代系統穿刺為時尚早。如何進一步明確mpMRI的獲益人群，并使穿刺策略規范化、流程化，將是后續研究的重點。

2.2 晚期PCa的放射治療 隨著立體定向放射治療(SBRT)、調強放射治療(IMRT)等精準放射治療技術的應用與推廣，提高了放射治療的精度，減少了并發癥的發生，在PCa綜合治療中的研究也日益深入。Boevé等[4]將432例初診為骨轉移的PCa患者隨機分為外照射放射治療(EBRT)+ADT組與單純ADT組(HORRAD研究)，中位隨訪時間為45個月。結果顯示，兩組患者中位生存期的差異無統計學意義(45個月比43個月，P=0.4)，EBRT+ADT組患者的PSA進展時間(15個月)顯著長于單純ADT組(13個月，P=0.02)，且EBRT+ADT治療對于低轉移負荷(轉移灶4個且無非中軸骨和內臟轉移)患者有更高的潛在獲益。STAMPEDE研究[5]結果顯示，對于初診為骨轉移的PCa患者，在標準方案(ADT聯合或不聯合化學治療)的基礎上增加EBRT并未延長其總體生存期；但對于低轉移負荷患者有總體生存率(標準方案+EBRT治療、標準方案治療的3年生存率分別為81%、73%，P=0.007)和無進展生存期(標準方案+EBRT治療、標準方案治療的無進展生存期分別為17、13個月，P<0.000 1)獲益。以上兩項研究結果均表明，放射治療對于低轉移負荷的晚期PCa有更大的應用價值。

2.3 晚期PCa的藥物治療 自2011年美國FDA批準阿比特龍可用于化學治療失敗的mCRPC患者的治療，以及2012年12月美國FDA進一步批準恩雜魯胺可用于化學治療失敗的mCRPC患者的治療以來，二代內分泌治療應用于晚期PCa方興未艾。近年來，隨著針對這兩種新型內分泌治療藥物COU-AA-301、AFFIRM、COU-AA-302和PREVAIL的臨床試驗相繼開展并獲得成功，阿比特龍和恩雜魯胺的用藥指征也逐漸提前。2018年相繼有多項重要臨床試驗報告了中期結果。于2017年發表的LATITUDE研究結果表明，阿比特龍可顯著延長轉移性HSPC(mHSPC)患者的總體生存期(OS)和無進展生存期；2018年于TheLancet雜志上發表的3期試驗[6]結果進一步表明，阿比特龍+潑尼松可顯著改善mHSPC患者的疼痛、排尿梗阻癥狀，提高其生活質量(QoL)相關評分；2018年2月，美國FDA批準阿比特龍聯合潑尼松治療可應用于高危mHSPC。PROSPER研究[7]結果表明，恩雜魯胺+ADT較單純ADT可顯著延長無轉移CRPC(nmCRPC)患者的無進展生存期(36.6個月比14.7個月，P<0.001)和PSA進展時間(37.2個月比3.9個月，P<0.001)，并可使nmCRPC患者的轉移或死亡風險降低71%；2018年7月，美國FDA批準恩雜魯胺可用于nmCRPC治療。同樣獲得美國FDA批準應用于nmCRPC治療的還有阿帕魯胺；Smith等[8]的SPARTAN研究結果顯示，阿帕魯胺可顯著延長nmCRPC患者的無進展生存期(40.5個月比16.2個月，P<0.000 1)。

除二代ADT藥物外，Ⅲ期CHAARTED研究[9]結果顯示，對于已發生轉移的患者，在初始治療方案中增加多西他賽化學治療(化學治療+ADT)相比單純ADT治療可有近10個月的生存獲益(57.6個月比47.2個月，P=0.001 8)；2018年NCCN指南更新也將多西他賽納入高危HSPC患者的推薦治療方案。在晚期PCa精準治療方面，NRG/RTOG 9413研究[10]結果顯示，無論基因檢測中同源重組修復突變結果為陽性或陰性，其靶向藥物PARP抑制劑奧拉帕尼+阿比特龍“強強聯合”治療較單純阿比特龍治療可延長患者影像學相關無進展生存期(13.2個月比8.2個月，P=0.034)。此外，PSMA在晚期PCa中的應用也日趨廣泛。Hofman等[11]對30例既往化學治療或新型ADT治療失敗的mCRPC患者的Ⅱ期單中心單臂臨床研究結果顯示，給予177Lu-PSMA-617核素治療對82%的有淋巴結或內臟轉移者有治療效果，57%的患者PSA水平下降50%以上，37%的患者QoL相關評分提高10分以上。基于PSMA的精準診斷與治療是近年來的研究熱點，靶向核素治療為mCRPC提供了新的治療策略。

3 基礎研究進展

3.1 免疫治療進展 Wu等[12]通過對360例mCRPC患者進行整合基因組分析，新發現了1種伴細胞周期依賴性激酶(CDK)12雙等位基因缺失的PCa分子亞型，該亞型與由DNA修復缺陷、ETS基因融合和SPOP基因突變所誘導的腫瘤相互排斥。相比器官局限性PCa，mCRPC中的CDK12缺失頻率顯著升高，且伴隨局灶性串聯重復(FTD)，可能引起全基因組焦點拷貝數的增加與擴散，誘導嵌合開放閱讀框，增加腫瘤T淋巴細胞浸潤和(或)克隆擴增，導致新抗原負荷增加，可能對免疫檢查點抑制劑治療敏感。這一現象與現有的其他PCa模型間存在較大的差異，對mCRPC免疫治療具有更大的研究價值，CDK12雙等位基因突變的患者可能從PD-1治療中獲益。此外，由于PD-1抑制劑已寫入指南，派姆單抗(pembrolizumab)已獲美國FDA批準用于MSI-H/dMMR PCa的治療，但PCa患者MSI-H/dMMR的發生率和PD-1治療的臨床獲益情況目前尚不清楚。Abida等[13]分析了1 551個PCa腫瘤病灶的突變負荷和微衛星灶不穩定感應(MSI sensor)評分，表明僅3.1%的患者攜帶MSI-H/dMMR突變，這一分子表型盡管并不常見，但對PCa患者接受免疫檢查點治療仍具有重要的指導意義；NCCN指南的更新也推薦對CRPC患者進行前瞻性的腫瘤測序。PCa等實體腫瘤通常被認為是低免疫原性的“冷腫瘤”，故患者接受免疫檢查點阻斷治療的獲益率往往較低。Jayaprakash等[14]研究發現，拓撲異構酶抑制劑TH-302(Evofosfamide)可促使T淋巴細胞大量涌入缺氧區，聯合檢查點阻斷治療可使T淋巴細胞在缺氧區浸潤擴大。此外，聯合治療使骨髓源性抑制細胞(MDSCs)的密度降低50%以上，并持續降低腫瘤對粒細胞亞群的招募能力，表明缺氧中斷聯合免疫檢查點阻斷治療可提高PCa的免疫原性，使其變為“熱腫瘤”，以提高對免疫治療的敏感性，為PCa的免疫治療提供了新的思路。

3.2 代謝組學研究 Chen等[15]研究發現，丙酮酸脫氫酶A1(PDHA1)在基因和藥理學層面的失活可通過影響脂質的生物合成抑制PCa細胞進展。丙酮酸脫氫酶復合體(PDC)在細胞線粒體和細胞核內均有分布，前者為脂質生物合成提供原料，而后者調控的固醇調控元件結合轉錄因子(SREBF)的相關靶基因可介導組蛋白乙酰化，從而構成并維持PCa細胞的合成代謝。由于PDHA1與丙酮酸脫氫酶磷酸酶1在PCa基因與蛋白層面的過表達率常處于較高水平，這一發現揭示了脂質合成代謝的關鍵作用機制，為PCa的治療提供了新的潛在藥物靶點。另一篇發表在NatureGenetics的研究[16]從另一角度闡明了脂質代謝在PCa轉移中的重要作用。研究人員發現在PCa中，抑癌基因PML常與PTEN共缺失，惰性Pten-null腫瘤中條件敲除PML可轉化為高致病性轉移性PCa。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的重新激活、異常膽固醇調節元件結合蛋白(SREBP)的過度激活使促腫瘤轉移的脂質代謝程序啟動，脂質抑制素在體內靶向SREBP可阻斷腫瘤生長和遠處轉移。以上結果均表明，高脂飲食可在前列腺腫瘤中誘導脂質積累，驅動非轉移性Pten-null小鼠模型發生轉移，為PCa治療提供了新的治療靶點。

3.3 CRPC機制研究 對于CRPC去勢抵抗的機制研究，兩篇發表于Cell的文章進一步揭示了雄激素受體(AR)與非編碼RNA的作用。Takeda等[17]對比了CRPC患者的23個活組織檢查樣本與晚期疾病相關的結構基因組變化，70%的樣本含有AR基因和AR增強子的額外拷貝；另有17%的樣本僅攜帶這種AR增強子的額外拷貝，利用長讀序列(long-range linked read sequencing)技術揭示出廣泛的結構變異，這些變異可導致抑癌基因(如PTEN等)的失活，并同時發現串聯重復與基因CDK12的功能喪失相關，具有這種串聯重復模式的腫瘤細胞可一次性協調激活許多致癌通路。血液活組織檢查(獲得和分離在血液中循環的腫瘤細胞和DNA的技術)的驗證結果與實體瘤的驗證結果一致，提出AR增強子重復充當一種對AR阻斷藥物治療產生抵抗性的生物標志物；主張在PCa患者的治療中增加全基因組測序方法，使患者受益。Zhang等[18]通過對兩種依賴AR的PCa細胞系(VCaP和LNCaP)進行RNA測序，發現1 702個基因[包括500多個長鏈非編碼RNA(lncRNA)]被誘導或被抑制，并進一步根據染色質免疫沉淀的數據將這些基因分成兩類，一類被AR直接調控，另一類被間接調控。研究結果表明，AR調控的lncRNA1(ARLNC1)是局限性和轉移性PCa中差異表達最明顯的基因之一，ARLNC1與AR形成的正反饋回路有望成為新的治療靶點。

3.4 基因組和轉錄組測序進展 在PCa基因組和轉錄組測序研究方面，Wedge等[19]從112個PCa樣本中得到了較為全面的PCa基因突變圖譜，并進一步明確了哪些是早期突變(early events)，哪些是晚期突變(late events)，以及突變在腫瘤惡化發展和臨床治療期間(treatment-resistance)是如何動態變化的，上述發現揭示了PCa突變的進化路徑和已有藥物的潛在治療靶標，對新藥研發和設計個性化醫療方案至關重要。Schumacher等[20]對歐洲人口中的46 939例PCa患者和27 910個對照人群的基因型數據進行了元分析，并結合先前報道的歐洲血統的32 255例PCa患者和33 202個對照人群的基因型數據進行分析，從14萬歐洲男性中鑒定出63個新PCa易感基因，進一步加強了對易感位點的精確定位，并為闡釋PCa潛在的生物學機制提供了新的認識。Quigley等[21]對100多種侵襲性PCa進行全基因組和轉錄組分析，描繪了其完整的DNA構成，發現了這些致命腫瘤類型共有的侵襲性相關遺傳錯誤，同時指出位于調節基因上的遺傳錯誤對PCa的侵襲性發展具有重要作用，揭示了除結構基因外，調節基因也有望成為有效的治療靶點。

4 總結與展望

通過梳理與總結2018年PCa相關指南更新、臨床和基礎研究進展，對于PCa危險分層和全程綜合治療時機等方面有了更精細的劃分和指導。以PSMA-PET/CT為代表的新型影像學檢查和核素治療在輔助治療、判斷預后與指導腫瘤分期方面必將有更廣泛的應用，盆腔CT和骨ECT檢查必將被準確性更高的影像學檢查方式取代。此外，基因檢測在指導用藥、臨床轉化、判斷預后等方面的地位日益提升，逐漸成為晚期PCa治療的重要環節。PCa的免疫治療是近年來的研究熱點，如何提升免疫治療的療效，更好地預測潛在受益人群，以及進一步闡明CRPC的發病機制，將成為未來研究的方向。