宮頸神經內分泌癌的診斷及治療研究進展

李慧娟，朱其舟，潘玫，舒寬勇

(江西省婦幼保健院，南昌330006)

神經內分泌腫瘤(NETs)來源于神經內分泌細胞，是一組極具侵襲性的疾病，常發生在胃腸道、胰腺和肺部，其他組織器官罕見，發生于宮頸的報道較少，且目前沒有一致公認的診療指南[1]。1997年，美國癌癥研究會將宮頸神經內分泌癌(NECC)分為典型類癌、非典型類癌、大細胞神經內分泌癌(LCNEC)、小細胞神經內分泌癌(SCNEC)四類[2]。2014年，WHO婦科腫瘤分類將NECC分為低級別和高級別神經內分泌腫瘤兩類，其中低級別腫瘤包括典型類癌和非典型類癌，而高級別腫瘤包括LCNEC和SCNEC[3]。NECC惡性程度高、侵襲性強，多數為高級別腫瘤并預后較差。近年來，有關NECC的研究取得了較大進步，現將NECC的診斷及治療研究進展綜述如下。

1 NECC的診斷

1.1 NECC的臨床表現 研究[3]顯示，NECC占宮頸腫瘤的0.9%～1.5%，美國每年新發病例100～200例。NECC患者一般相對年輕，主要臨床癥狀表現為陰道不規則出血、性交后陰道出血、盆腔腫塊或者腹痛等，大部分患者無神經內分泌相關癥狀，偶爾伴有Cushing綜合癥、低血糖癥、類癌綜合癥、視覺障礙等一些罕見并發癥。研究[4]發現，婦科檢查可發現NECC，腫瘤直徑0.5～11 cm，有時呈桶狀外觀。研究[5]顯示，NECC常伴有淋巴脈管間隙浸潤及淋巴結轉移，與宮頸鱗狀細胞癌及腺癌相比，更容易發生遠處轉移。

1.2 NECC的病理表現 NECC臨床癥狀與常見類型宮頸癌無明顯區別，通過組織病理活檢可初步診斷，偶爾需在子宮切除后才能夠做出最后診斷。宮頸細胞學檢查是輔助診斷的檢測手段之一。但需要注意的是，NECC在早期時多浸潤間質，宮頸上皮可無腫瘤細胞存在，宮頸細胞學檢查結果常常為陰性，并且在陰道鏡下也無特異性表現，因此導致此病經常無法早期確診。研究[6]發現，NECC的低級別腫瘤一般繼發于其癌前病變——內分泌細胞增生，而高級別腫瘤則與人乳頭瘤病毒(HPV)感染有關，幾乎所有高級別腫瘤中都能檢測到高危型HPV-DNA表達，其中HPV18型占13%～82%，HPV16型占3%～30%。通過HPV檢測及免疫組化檢測協助診斷，在排除其他部位原發性NETs轉移后，根據病理學特性，神經內分泌標志物(CgA、NSE、CD56、胰多肽、胃泌素、血清素、5-HIAA等)2種或2種以上及上皮性組織標志物(AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CEA、CK7、CK20、TTF-1等)1種或1種以上陽性即可確診。

典型類癌和非典型類癌在NECC中非常罕見，二者形態學和細胞學特征類似。典型類癌的腫瘤細胞含有豐富的細胞質和細胞核，有精細顆粒狀染色質且核仁可見，通常沒有間質壞死，核分裂像<2個/10高倍鏡視野。非典型類癌的病理形態學特點是細胞學異型性大，有絲分裂活性抗原Ki-67標記指數高于典型類癌，可具有壞死區域，核分裂像在2～10個/10高倍鏡視野[7]。低級別腫瘤通常具有高度侵襲性，在早期就可發生亞臨床淋巴和血行轉移。SCNEC和LCNEC具有相同的病理形態學特征，多具有不規則融合壞死區域和大塊毛刺樣中央壞死腫瘤巢，并侵犯周圍血管和神經。SCNEC和LCNEC的區別在于，SCNEC由胞質較少的小圓細胞或梭形細胞組成，核深染、核仁不明顯且常見壞死凋亡和淋巴間隙侵襲，而LCNEC腫瘤細胞更大，具有更豐富的嗜酸性細胞質和更大的囊泡核且核仁更明顯，有絲分裂活性高，脈管侵襲更為嚴重，常需要免疫組化協助診斷[7]。

在NECC中，免疫組化檢測常提示CgA、CD56、Syn、NSE和PGP9.5陽性表達，其中以NSE、CgA和Syn最有意義，CD56和Syn敏感性較高，但因CD56在其他類型宮頸癌中也有表達，所以其特異性最低[9]。McCluggage等[9]研究發現，約有52%的NECC患者呈現CgA陽性，且在所有患者中CgA、CD56、Syn、PGP9.5至少有1個是陽性的。Rekhi等[10]的研究顯示，Syn陽性表達率為59.4%(22/37)，CgA陽性表達率為72.9%(27/37)，CD56陽性表達率為100%(8/8)，NSE陽性表達率為87.5%(7/8)。研究[11]發現，NECC中其他神經內分泌標記物也有表達，包括血清素、生長抑素、胃泌素和胰高血糖素等。

1.3 NECC的影像學表現 來源部位不同的神經內分泌腫瘤在組織學上不易區分，單憑病理學診斷無法明確原發部位。研究[12，13]發現，NECC表現出極具侵襲性的生物學行為、極高的淋巴和血行播散傾向，甚至早期診斷的患者死亡率也較高，骨、腦、肝和骨髓是遠處轉移最常見的部位。因此，影像學評估尤為重要，主要包括超聲、CT、MRI和PET-CT檢查。NECC超聲檢查顯示為不均質低回聲腫塊內有少量血流信號；在CT上顯示為宮頸不規則增大及持續型不均勻強化。NECC在MRI檢查中與宮頸鱗癌或腺癌相比，有其特征性表現，即T1WI低或等信號，T2WI稍高信號，DWI高信號，ADC值偏低，并伴有多發周圍淋巴結腫大。雖然超聲和CT對NECC的鑒別診斷缺乏一定的特異性，但結合MRI檢查可提高診斷率，PET-CT則對于低分化腫瘤或胃腸道、胰腺來源的腫瘤診斷有一定的優勢。

2 NECC的治療

美國癌癥研究會沒有發布針對NECC的診療指南，專家共識和回顧性研究也并沒有得出一致推薦的診療策略，但共同建議是采取包括根治性手術、化療、放療等治療手段的個體化綜合治療[14]。

低級別NECC患者罕見，針對該類腫瘤的診治僅有個案報道。有研究[6]提示，順鉑、卡鉑或紫杉醇類藥物對非典型類癌的轉移性病變治療效果不佳。Yoshida等[15]成功治療1例非典型類癌根治性子宮切除術后的多發肝轉移灶患者，化療方案為鏈脲佐菌素和5-氟尿嘧啶。

在LCNEC治療方面，早期患者推薦先進行手術治療，術后再補充化療、放療。Gilks等[16]報道了12例LCNEC患者，其中ⅠA2期2例、ⅠB期9例、ⅡA期1例，患者均行根治性子宮切除術，術后8例患者進行輔助化療，其中2例同時放射治療，有7例患者在術后的6～24個月出現轉移復發并最終死亡。Sato等[17]對6例ⅠB～ⅡA期LCNEC患者進行了根治性手術+術后輔助放化療，其中4人死于腫瘤；1例患者因發生腫瘤肺轉移而接受了肺葉切除術，并在術后補充了肺轉移病灶放療，隨訪139個月后仍然存活；另1例患者術后獲得了12個月無疾病進展生存期，此后復發繼續接受治療。還有研究[18]顯示，在62例LCNEC患者的治療中，圍術期化療對于延長患者的總生存率是一個獨立預后變量，并且使用鉑類藥物聯合依托泊苷或不聯合依托泊苷相較其他化療方案相比，生存率有明顯改善。

在SCNEC治療方面報道相對較多，總的原則亦為綜合治療。在MD.Anderson癌癥中心接受放射治療的15例SCNEC患者中，有2例在放射野內復發，有7例在放射野外復發，其中5例為腹主動脈旁淋巴結復發，2例為陰道復發[19]。腫瘤直徑<2 cm的患者在初始治療至復發的間隔時間上明顯要長于腫瘤直徑更大的患者。新輔助化療、術后輔助化療以及同期放化療均可用于治療SCNEC，最常用的方案包括順鉑+依托泊苷(PE)、長春新堿+多柔比星+阿霉素環磷酰胺(VAC)、順鉑+長春新堿或長春堿+博來霉素(PVB)、順鉑+多柔比星+依托泊苷(PAE)、順鉑+5-氟尿嘧啶(P-FU)、卡鉑+依托泊苷(CE)、卡鉑+紫杉醇(CP)、順鉑+伊立替康(PI)等。在一項回顧性研究[4]中，34名早期SCNEC患者接受了根治性手術+輔助化療+同期放療，2年生存率為38%，提示PE和VAC方案化療可取得更好的臨床轉歸。Chang等[20]回顧分析了23例ⅠB～Ⅱ期SCNEC患者接受根治性子宮切除術+淋巴結清掃術+輔助化療的患者發現，接受VAC/PE方案化療的患者生存率為68%，而接受其他方案化療者生存率為33%，且所有死亡患者都有盆腔外轉移。一項日本賓庫癌癥中心的研究[21]對11名SCNEC患者和12名LCNEC患者進行治療，其中18名Ⅰ～Ⅱ期患者行根治性子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術，術后9例患者行輔助化療、7例患者接受同步放化療、2例患者行單純放療，結果顯示，接受輔助化療的患者與同步放化療患者和單純放療患者相比，獲得了更好的生存率。Cohen等[22]的研究納入了188例SCNEC患者，其中135例為Ⅰ～ⅡA期、45例為ⅡB～ⅣA期、8例為ⅣB期疾病，研究發現，Ⅰ～ⅡA期患者行根治性子宮切除術的5年生存率為38.2%，而非手術治療的患者5年生存率僅為23.8%；新輔助化療或同期化放療的ⅡB～ⅣA期患者3年生存率為17.8%，而未接受化療的患者3年生存率僅為12.0%；該研究還證實，在多變量分析中(早期SCNEC除外)，行靜脈化療和根治性子宮切除術是改善生存率的獨立預后變量。綜上，對能手術的患者應行根治性手術；如局部腫瘤較大或分期相對偏晚，可考慮在新輔助化療改善局部條件后，進行手術治療，根據術后病理再決定補充化療、放療。

有學者進行薈萃分析[23]后給出治療建議：①ⅠA期、ⅠB1期、ⅡA1期NECC患者可行根治性子宮切除術+盆腔及腹主動脈淋巴結清掃術，術后補充5～6個療程PE方案化療；淋巴結陽性、宮旁陽性或手術切緣陽性者補充3個療程PE方案化療+順鉑同步放化療。②ⅠB2期、ⅡA2期患者可術前接受3個周期PE方案新輔助化療，隨后進行根治性子宮切除術+盆腔及腹主動脈淋巴結清掃術，完全緩解者(宮頸腫瘤消失并淋巴結陰性)和部分緩解者(殘留病灶<3 mm間質浸潤并淋巴結陰性)可再補充3個療程PE方案輔助化療，殘留病灶>3 mm間質浸潤并淋巴結陰性以及宮頸外殘余病灶伴或不伴淋巴結陽性者可行含順鉑同步放化療+3個療程PE方案化療。③ⅡB期～ⅣA期患者可行3個療程PE方案化療+順鉑同步放化療(包括盆腔和主動脈旁區域)，然后再接受3個療程PE方案化療。④ⅣB期患者以姑息治療為主，行4～6個療程PE方案化療+盆腔或遠處轉移灶的姑息性放療。

研究[24，25]顯示，腫瘤分期晚期是SCNEC的獨立預后因子，腫瘤直徑、淋巴結轉移、肌層浸潤、脈管間隙癌栓及切緣陽性均與5年生存率相關。有報道[24]顯示，SCNEC 5年總生存率為14%～67%，其中早期患者為30%～60%，中晚期患者為0～17%。研究[16]發現，LCNEC早期病例就容易出現復發或遠處轉移，大部分患者在確診2～3年就因腫瘤死亡。我們認為，不論采取何種治療方式，NECC患者治療結束后應進行影像學評估并按時復查，建議第1年每3個月復查1次，第2年每6個月復查1次，第3年后每12個月復查1次，復查內容包括常規癥狀評估、體格檢查及盆腔檢查、薄層液基細胞學檢查、HPV檢測、陰道鏡檢查等，同時建議定期接受影像學檢查，如CT、PET/CT。

隨著以分子生物學和基因遺傳學為手段的深入研究，人們正在逐步揭示NECC的發生發展機制。研究[26]顯示，以生長抑素受體2A(SSTR2A)、血管內皮生長因子受體及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(m-TOR)等相關信號通路為切入點的基礎和臨床研究正成為熱點，目前m-TOR抑制劑及抗血管生成藥物已先行探索應用在NECC的治療中。

綜上所述，NECC惡性程度高、侵襲性強，多數預后較差。NECC的病理診斷一般依賴免疫組化染色檢查。NECC的治療需根據腫瘤分期不同，實施包括根治性切除手術、靜脈化療、放射治療等多種手段的個體化綜合治療。