IgA腎病預后預測標志物研究進展

文冬梅，唐怡，譚麗，陳德政，張勇，秦偉

(1 四川大學華西醫院，成都610041；2 簡陽市人民醫院)

IgA腎病是以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白及補體成分在腎小球系膜區沉積為主要特征的原發性腎小球疾病，是世界范圍內發病率最高的原發性腎小球疾病，在我國約占原發性腎小球腎炎的45%～60%。IgA腎病臨床和病理表現多樣，個體預后差異極大。既往研究[1]認為，IgA腎病進展緩慢且預后良好，但隨著對IgA腎病的不斷深入研究，發現IgA腎病并非良性疾病，30%～40%的患者在確診后20～30年內會逐漸進展成終末期腎病(ESRD)。因此，尋找能準確預測IgA腎病預后的標志物，對提高患者存活率，延緩IgA腎病進展和改善預后尤為重要，現將IgA腎病預后預測標志物綜述如下。

1 臨床檢驗指標

1.1 尿蛋白 有文獻[2,3]報道，IgA腎病患者起病時尿蛋白排泄量越少，進展成ESRD的風險越低，尿蛋白增多與IgA腎病患者預后不良獨立相關。一項納入148位IgA腎病患者的研究[4]顯示，患者初始尿蛋白為1.0～3.0 g/d的患者10年內進展至ESRD的風險是初始尿蛋白<1.0 g/d患者的3～4倍，初始尿蛋白>3.0 g/d的患者進展至ESRD的風險是初始尿蛋白<1.0 g/d患者的6倍，因此將初始尿蛋白1.0 g/d定為預測IgA腎病患者進展的重要分界點。一項對1155例IgA腎病患者的隨訪研究[5]發現，平均蛋白尿定量(TA-P)>1.0 g/d的患者進展至ESRD的風險是TA-P為0.5～1.0 g/d患者的9.4倍，是TA-P<0.5 g/d患者的46.5倍，提示TA-P較初始尿蛋白更能準確預測IgA腎病患者的預后 。有報道[6]顯示，時間平均蛋白尿>0.75 g/d的患者存活率明顯低于時間平均蛋白尿≤0.75 g/d的患者。研究[7]發現，腎小管間質損傷越嚴重者，預后越差，因為腎小管間質損傷時，腎小管細胞對相對小分子量蛋白的重吸收減弱，導致尿蛋白排泄增加，因此小分子量蛋白可間接反映腎小管間質損傷程度，從而使臨床判斷更為便捷。法國學者[8]發現，IgA腎病患者BMI≥25 kg/m 的蛋白尿的程度比BMI<25 kg/m 患者更重，可能因為肥胖會使腎小球肥大和腎小球基底膜增厚，進而加重尿蛋白滲漏。

1.2 腎小球濾過率(eGFR) eGFR作為最常用的評價指標，對腎臟病進展的預測價值最為顯著。一項對1102名IgA腎病患者進行長期隨訪的研究[9]發現，當基線eGFR為40～60 mL/(min·1.73 m2)時，患者30年生存率為34.6%；當基線eGFR≥80 mL/(min·1.73 m2)時，患者30年生存率高達80.1%，提示較低的基線eGFR 水平是IgA腎病進展為ESRD的獨立危險因素。此外，血肌酐(Scr)做為檢查腎功能的主要指標，也能間接反映eGFR的高低。日本的研究[10]顯示，Scr≤110 μmol/L的患者7年內進展至ESRD的風險為2.5%，Scr為110～148 μmol/L的患者7年內進展至ESRD的風險為26%，Scr>148 μmol/L的患者7年內進展至ESRD的風險高達71%。另有研究[11，12]發現，時間平均肌酐水平(TA-Scr)是影響IgA腎病患者預后的獨立危險因素，當IgA腎病患者的TA-Scr>120 μmol/L，疾病將發生不可逆性進展。

1.3 血壓 研究[2,12]顯示，高血壓是反映IgA腎病患者不良預后的重要指標，血壓較低的患者進展至ESRD的風險越低。南京大學選取1155名IgA腎病患者并進行長達20年的隨訪研究[5]，發現血壓≥130/80 mmHg患者進展為ESRD風險是血壓<130/80 mmHg患者的2.5倍，高血壓是IgA腎病患者進展為ESRD的獨立危險因素。Berthoux等[13]對332名IgA腎病患者平均隨訪13年的研究顯示，患病時不伴有高血壓的患者20年內進展至ESRD的風險為6%，而伴有高血壓的患者進展至ESRD的風險高達41%；而在血壓得到控制后，疾病進展風險可由41%降至19%。研究[14]建議，尿蛋白≥1 g/d的IgA腎病患者應控制血壓<130/80 mmHg。

1.4 尿酸 既往研究[15]認為，血清尿酸水平與IgA腎病患者的腎功能下降率成正比，同時與尿蛋白濃度、腎小球硬化、腎小管間質纖維化正相關。Caliskan等[16]對111名IgA腎病患者隨訪發現，高尿酸血癥患者發生ERSD或eGFR下降≥50%的風險明顯高于血清尿酸水平正常患者，高尿酸血癥是影響IgA腎病預后的獨立危險因素。但另一項對1965例IgA腎病患者平均隨訪7年的研究[17]發現，血清尿酸水平與IgA腎病進展的關聯在年齡較大、eGFR較低或腎小管萎縮/間質纖維化的患者中不顯著。目前高尿酸血癥在IgA腎病預后中的作用仍存在爭議。

1.5 血清白蛋白、血清補體、血尿等其他因素 ①血清白蛋白。研究[11]顯示，時間平均白蛋白水平(TA-ALB)<38 g/L的患者進展至ESRD的風險是TA-ALB>38 g/L的患者10.4倍。該結論也被另一項研究[18]證實，血清白蛋白每降低1 g/dL，IgA腎病進展至ESRD風險會增加1.89倍，低血清白蛋白水平是影響IgA腎病患者預后的獨立危險因素。②血清補體C3、C4。一項納入403例患者的研究[19]顯示，血清補體C3/C4比率降低提示腎臟預后不良，檢測血清補體C3和C4水平有助于預測IgA腎病的轉歸。此外還有文獻[20]報道，血清IgA/C3比值及腎小球C3染色對于評估IgA腎病腎臟組織損傷程度及疾病預后有重要意義，血清IgA/C3>2.68及腎小球C3染色≥2.0常提示預后不良。③血尿。Le等[5]研究發現，鏡下尿沉渣紅細胞計數每增加10倍，IgA腎病患者進展至ESRD的風險將增加210%。西班牙的一項研究[6]也提示，持續性血尿患者進展至ESRD的比例明顯高于輕度或陰性血尿患者。但也有文獻[21]報道，復發性肉眼血尿患者的預后更好，可能因為臨床血尿可合并急性病變。因此，目前血尿對IgA腎病患者預后的影響仍存在爭議，其他還存在爭議的危險因素有性別、年齡、不良生活方式等。有研究[22]顯示，吸煙以劑量依賴的方式被確定為影響IgA腎病的預后的危險因素，應鼓勵IgA腎病患者戒煙。

2 生物標志物

2.1 半乳糖缺乏型IgA1分子(Gd-IgA1) Gd-IgA1是IgA腎病發病機制中的關鍵效應分子，IgA腎病的發病主要與Gd-IgA1及其免疫復合物在腎小球系膜區沉積有關。一項對275名IgA腎病患者的研究[23]發現，與健康對照組相比，IgA腎病患者血清中Gd-IgA1水平顯著升高，而且患者預后更差，Gd-IgA1升高與IgA腎病預后不良有關。Placzek等[24]研究也顯示，患者血清中升高的Gd-IgA1分子是誘導IgA腎病發生發展的關鍵致病因子，同時還發現IgA腎病患者血清中抗Gd-IgA1的特異性抗體IgG、 IgA明顯升高，提示IgA腎病患者血清中的Gd-IgA1分子、特異性抗體IgG和IgA可作為IgA腎病患者的重要生物標志物。

2.2 氧化蛋白產物(AOPP) IgA腎病發展過程中，氧化應激反應是加速疾病進展的重要因素。有研究[23]發現，IgA腎病患者血清AOPP水平明顯升高，提示氧化應激途徑激活，同時高水平AOPP與患者腎功能惡化相關，可影響IgA腎病患者的預后，可能與氧化應激反應調節IgA腎病中Gd-IgA1的腎毒性有關。

2.3 血清免疫球蛋白G(IgG) IgG是免疫系統的重要組成部分。一項對455名IgA腎病患者的隨訪研究[25]發現，血清IgG水平與Scr水平呈負相關，腎活檢時血清IgG水平降低與IgA腎病患者預后不良獨立相關。

3 病理變化標志物

IgA 腎病的診斷依賴于腎穿刺活檢，其病理表現復雜多樣，既有腎小球病變，也可伴腎間質、血管的損害，且腎小球之間病變程度不一。目前臨床上常用的IgA 腎病病理分型標準主要有Lee氏分級、Hass分級和牛津分型，不同的病理分級側重不同，對預后的判斷也不盡相同。Lee氏分級及Hass分級屬于綜合性的病理分級系統，對IgA 腎病預測疾病預后有一定指導作用。2009年，國際IgA腎病協作組正式提出IgA腎病的牛津分型，以系膜細胞增殖(M)、內皮細胞增殖(E)、節段性硬化或黏連(S)及腎小管萎縮/腎間質纖維化(T)四個病理指標來評估IgA腎病患者腎組織病變情況，即MEST評分；2017年，國際IgA腎病協作組對牛津分型進行了更新，加入了新月體病變(C)，即MEST-C評分。

3.1 M病變 一項匯總了16項隊列研究的Meta分析[26]顯示，伴有M病變的IgA腎病患者達到終點事件(eGFR下降≥50%或進展至ESRD)的風險顯著增加，M病變與疾病的進展獨立相關。另一項多因素分析研究[27]也顯示，M病變與IgA腎病患者腎功能惡化獨立相關，提示伴有M病變的IgA腎病患者的預后較差。但Alamartine等[28]學者對183例原發性IgA腎病患者平均隨訪77個月的研究發現，M病變與腎臟轉歸無關，不是影響IgA腎病進展的危險因素。

3.2 E病變 有研究[29]顯示，E病變是腎功能快速下降的重要預測因子，伴有E病變的IgA腎病患者病理炎性改變更活躍，E病變是早期活動性炎癥的標志之一。Chakera等[30]對237例沒有接受免疫抑制治療的IgA腎病患者進行的回顧性研究發現，伴有E病變的IgA腎病患者的eGFR下降的速度比不伴有E病變的患者快4.75倍，E病變與IgA腎病預后不良相關。2017年更新的牛津分型認為，E病變可預測兒童和成人IgA腎病的預后，但僅限于未使用免疫抑制劑的患者。一項對99例兒童IgA腎病患者進行的隨訪時間>5年的研究[31]發現，M>0.5、E和T>25%、C病變均與兒童IgA腎病不良預后相關，并且存在E、C病變的患者更傾向于使用免疫抑制劑治療。但也有研究[26]認為，E病變與IgA腎病的進展無關。甚至有研究[32]發現，毛細血管外增殖與IgA腎病eGFR下降率呈正相關，是影響疾病進展的危險因素，這與2009年的牛津分型的結論相反。

3.3 S病變 隨著IgA腎病的進展, 患者腎小球硬化的程度越來越大，殘存腎單位越來越少，腎小球濾過功能下降速度越來越快。法國的一項研究[33]表明，伴有S病變的IgA腎病患者的預后比不伴S病變的患者差。牛津大學的研究[34]顯示，伴有S病變的IgA腎病患者的腎功能下降速度更快且腎存活率更低，這與2009年提出的牛津分型指出S可以獨立預測疾病預后的結論相一致。一項對13個歐洲國家的1147名IgA腎病患者的研究[35]顯示，伴有S病變的IgA腎病患者eGFR和腎存活率都較低，S病變與IgA腎病的預后獨立相關，可以作為判斷IgA腎病早期預后不良的指標。

3.4 T病變 日本學者對牛津分型的一項驗證性研究[36]發現，伴有T病變的IgA腎病患者進展至ESRD的風險比不伴有T病變的患者高5～20倍，T病變是影響IgA腎病進展的危險因素。Alamartine等[28]的研究提示T病變是預測IgA腎病預后的指標，但在多因素分析中T病變卻喪失了對IgA腎病預后的預測價值。各項關于T病變與IgA腎病進展關系的驗證性研究的結論不盡相同，但大部分研究認為T病變對疾病的預后具有提示作用。我們認為，不同研究結果存在較大差異的原因可能與患者入選標準不同、腎穿指針不同、預后評估標準的差異及受到免疫抑制治療的影響有關。

3.5 C病變 新月體形成是IgA腎病病理改變的常見特征之一。一項納入1152名IgA腎病患者的研究[37]顯示，伴有C病變的IgA腎病患者尿蛋白排泄更多，eGFR更低，并出現更嚴重的M、T病變，提示C病變與IgA腎病患者腎功能衰竭有關。中山大學對538例C病變的IgA腎病患者進行隨訪研究[38]發現，C病變比例每增加5%,IgA腎病患者Scr加倍或進展至ESRD的風險增高1.5倍；同時，增加的C病變比例與eGFR降低、血紅蛋白水平降低以及尿蛋白排泄量增加有關，C病變比例增加被確定為IgA腎病預后不良的獨立預測因子。然而，2009年的牛津分型及2014年通過的對13個歐洲國家1147名IgA腎病患者進行牛津分型的驗證性研究[36]都未證實C病變是影響IgA腎病預后的危險因素，但大多數研究認為應將C病變作為評估IgA腎病預后的病理指標之一。因此，2017年更新的牛津分型中加入了C病變,認為C病變也是IgA腎病預后不良的獨立危險因素。

綜上所述，IgA腎病是一種慢性進展性疾病，預測IgA腎病預后的標志物很多，尿蛋白、eGFR、血壓、尿酸等臨床檢驗指標，Gd-IgA1、AOPP、IgG等生物標志物，M病變、E病變、S病變、T病變、C病變等病理變化標志物，對IgA腎病的預后有一定的預測作用。今后還需要多中心、大樣本的前瞻性研究來驗證各項指標對IgA腎病進展的影響。