PAD方案與自體造血干細胞移植用于新確診多發性骨髓瘤鞏固治療對比觀察

姬冉，苗家琪，孫艷花，卞倩玉，盛志新，冉學紅

(1 濰坊醫學院，山東濰坊261000；2 濰坊市人民醫院)

多發性骨髓瘤(MM)患者的傳統化療方案包括MP(馬法蘭+潑尼松)、VAD(長春新堿+阿霉素+地塞米松)等，存在治療效果不佳、臨床緩解率低、復發率高等問題[1]。自體造血干細胞移植克服了MM患者傳統化療的劑量依賴毒性、骨髓清除等問題，可提高年齡<65歲的MM患者臨床療效和生存率。近年來，隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐米的出現，極大的提高了MM的緩解率，美國國家綜合癌癥網的骨髓瘤診治指南中已將硼替佐米推薦為骨髓瘤的一線用藥[2]。然而，硼替佐米能否完全代替自體造血干細胞移植仍存在爭議。本研究比較了PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)誘導及鞏固治療與PAD誘導聯合自體造血干細胞移植治療新確診的MM療效，探討硼替佐米代替自體造血干細胞移植治療MM的可能性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月～2018年1月濰坊市人民醫院新診斷的MM患者32例，男19例、女13例，年齡32～65歲，中位年齡50歲，IgG型14例、IgD型3例、IgA型6例、輕鏈型8例、不分泌型1例。排除初診髓外浸潤或心肺功能異常及診斷不明確的患者、既往3年內患過惡性腫瘤的患者、周圍神經病變超過2級的患者。按照非隨機對照方法，依據患者意愿，將32例患者分為造血干細胞移植組和PAD組。兩組患者均接受3個周期的PAD誘導治療，誘導治療后療效評估均達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)，然后造血干細胞移植組接受自體造血干細胞移植鞏固治療，PAD組接受PAD方案鞏固治療。造血干細胞移植組患者10例，男6例、女4例，年齡32～59歲，中位年齡49歲，IgG型4例、IgD型1例、IgA型2例、輕鏈型3例；PAD組患者22例，男13例、女9例，年齡36～63歲，中位年齡50.5歲，IgG型10例、IgD型2例、IgA型4例、輕鏈型5例、不分泌型1例。兩組患者的性別、年齡、分型等資料具有可比性。

1.2 誘導治療方法 兩組患者均接受3個周期的PAD誘導治療，具體用法如下：第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2，第1～4天靜注阿霉素9 mg/m2，第1～4、9～12、17～20天口服地塞米松20 mg，每28天為1個治療周期。誘導治療后，造血干細胞移植組患者CR 5例、PR 5例，PAD組患者CR 9例、PR 13例。

1.3 鞏固治療方法 ①造血干細胞移植組進行自體造血干細胞移植鞏固治療。造血干細胞移植組首先進行外周血干細胞動員，動員方案：靜脈滴注環磷酰胺3.5 g/m2,當白細胞降至<1×109/L時立即皮下注射粒細胞集落刺激因子300 μg/d，當白細胞>10.0×109/L時采集造血干細胞并冷凍保存。患者移植前2天給予馬法蘭200 mg/m2進行預處理，停用馬法蘭48 h后分2～3次回輸自體造血干細胞。②PAD組進行PAD方案鞏固治療。PAD組患者繼續以PAD方案鞏固治療5個周期，鞏固治療方案與誘導治療方案相同。鞏固治療后，兩組患者均接受來那度胺100 mg/d進行維持治療，直至病情惡化或出現嚴重的不良反應。

1.4 療效評價和隨訪觀察 鞏固治療結束后第3個月時，采用文獻[3]的療效評價標準對患者進行療效評價，療效分為CR、PR、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。所有患者均隨訪至2018年10月，造血干細胞移植組、PAD組的中位隨訪時間分別為36.5個月和37個月，比較兩組患者的中位無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。

1.5 統計學方法 采用Prism統計軟件。計數資料比較用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者鞏固治療后療效比較 造血干細胞移植組10例患者鞏固治療后，6例CR(60.0%)、3例PR(30.0%)、1例PD(10.0%)；PAD組22例患者鞏固治療后，4例CR(18.2%)、8例PR(36.4%)、5例SD(22.7%)、3例PD(13.6%)、1例因化療合并感染死亡、1例失訪。兩組患者鞏固治療后CR、(CR+PR)、SD相比，P均<0.05。

2.2 兩組患者中位PFS、OS比較 造血干細胞移植組、PAD組的中位PFS分別為55個月、40個月，兩組相比，P<0.05；造血干細胞移植組、PAD組的OS分別為80個月、49個月，兩組相比，P>0.05。

3 討論

MM是起源于B細胞或漿細胞的惡性腫瘤，傳統化療方案治療MM的緩解率一直很低，中位生存期僅33個月[4]。在近年來引入免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑之前，多項隨機實驗[5，6]結果表明，對于新診斷的MM患者，高劑量化療加自體造血干細胞移植的鞏固治療與單純化療的鞏固治療相比，可顯著延長PFS。然而，所有這些化療方案都不包括蛋白酶體抑制劑硼替佐米[7]。近些年隨著我國硼替佐米等靶向新藥的應用，MM患者的臨床治療取得到較大的改善，相關研究[8]表明，硼替佐米治療MM的臨床療效確切，可提高患者生存期，且安全性較高。研究[9,10]顯示，基于硼替佐米的誘導治療方案，可改善患者的客觀反應率和其他相關結果，自體造血干細胞移植仍然是目前新型誘導劑不斷出現的情況下，一種安全有效的老年MM患者的首選治療模式。然而，硼替佐米的出現對自體造血干細胞移植的療效及移植時間提出了質疑，硼替佐米能否完全替代自體造血干細胞移植仍需進一步證明[11]。Attal等[12]研究顯示，在成人MM患者中，RVD(來那度胺+硼替佐米+地塞米松)治療加自體造血干細胞移植的PFS明顯長于單純RVD治療，但兩種方法的OS無顯著差異。研究[13～18]表明，與烷化劑+來那度胺治療方案相比，自體造血干細胞移植能夠明顯提高患者的OS，而對于硼替佐米+來那度胺治療方案能否改善生存期尚無一致性結論。本研究以含有硼替佐米的PAD為誘導方案，不同方法進行鞏固治療后都進行沙利度胺的維持治療，直至病情惡化或出現嚴重的不良反應。在本研究的鞏固治療期，我們比較了自體造血干細胞移植與PAD療法，結果顯示，對于新診斷的MM患者，與PAD鞏固治療方案相比，自體造血干細胞移植鞏固治療可顯著延長中位PFS，而對患者OS無明顯影響 ,說明對于初診年齡<65歲的MM患者，自體造血干細胞移植仍位居重要地位，硼替佐米仍不可代替自體造血干細胞移植，這可能與硼替佐米抑制26S蛋白酶體活性具有可逆性有關。

由于本研究入組患者量較少，尤其是自體造血干細胞移植組樣本量少，結論還需要進一步大樣本量數據支持。本研究未采取隨機分組，使研究結果具有一定的局限性及偏倚，后續研究需更正。

綜上所述，對于新確診的MM患者，與PAD誘導聯合自體造血干細胞移植治療相比，PAD誘導及鞏固治療中位PFS縮短，OS無差異，硼替佐米不能完全代替自體造血干細胞移植治療MM，自體造血干細胞移植作為年齡<65歲的MM患者一線治療方案的地位并沒有改變。