拉莫三嗪致遲發(fā)性的可疑藥物超敏綜合征病例分析

黃笑芳，龔麗嫻，鄧敏佳，宋繼麗，楊 晨

1 病例資料

患者，男，16歲，體重76 kg，既往病史無特殊。2017年7月來我院治療，明確癲癇診斷，給予丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g bid)治療，患者規(guī)律服藥后，半年內(nèi)無癲癇大發(fā)作。2018年3-4月開始出現(xiàn)發(fā)愣，2018年7月18日在原來治療基礎(chǔ)上加用拉莫三嗪片，具體加量方法如下：第1～2周12.5 mg，2次/d;第3～4周25 mg，2次/d;第5周50 mg，2次/d;第6周75 mg，2次/d;第8周起100 mg，2次/d;其后一直規(guī)律使用該維持劑量100 mg，2次/d。2018年12月24日，患者雙側(cè)足踝出現(xiàn)針尖大小紅色斑點(diǎn)，立即停用拉莫三嗪，繼續(xù)服用丙戊酸鈉控制癲癇發(fā)作，余無其他特殊處理。2018年12月31日，患者面部大面積出現(xiàn)丘疹、紅斑及滲出，2019年1月1日面部大面積的皮疹滲出、增多伴腫脹，軀干及四肢近端也出現(xiàn)大量紅色斑疹、斑丘疹。2019年1月2日擬“藥物性皮疹”收入皮膚科。入院檢查：體溫37.2 ℃；血常規(guī)：白細(xì)胞13.72×109/L，中性粒細(xì)胞7.2×109/L，嗜酸粒細(xì)胞1.4×109/L，嗜酸粒細(xì)胞% 10.2%；肝功能：總膽紅素50.9 μmol/L，直接膽紅素43.7 μmol/L，總蛋白56 g/L，白蛋白36.5 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶256 U/L，堿性磷酸酶170 U/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶395 U/L，總膽汁酸28.0 μmol/L;超聲提示雙頸部淋巴結(jié)腫大。風(fēng)疹病毒IgG抗體10.5 IU/ml，巨細(xì)胞病毒IgG抗體54.5 AU/ml。考慮藥敏超敏綜合征可能性大，給予足量的靜脈注射人免疫球蛋白(30 g，1次/d ivgtt)聯(lián)合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(先200 mg，1次/d，ivgtt，3 d后遞減至80 mg，3 d后遞減至40 mg)，3 d后改為口服醋酸潑尼松片20 mg，同時(shí)口服抗過敏藥物鹽酸賽庚啶片和枸地氯雷他定片，外涂他克莫司軟膏和莫米松軟膏，外敷復(fù)方依沙吖啶溶液，使用護(hù)肝藥物注射用還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿注射液，治療5 d轉(zhuǎn)口服多烯磷脂酰膽堿膠囊繼續(xù)護(hù)肝。1月14日患者面部消腫，全身皮疹消退，色素接近正常，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞11.49×109/L，嗜酸粒細(xì)胞0.15×109/L，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶120 U/L，其他基本正常。2019年1月14-16日自行停用外用藥物，1月17日面部皮疹再次出現(xiàn)，當(dāng)日囑咐堅(jiān)持外用藥物，面部皮疹好轉(zhuǎn)無再發(fā)。1月19日帶藥出院，醋酸潑尼松片(20 mg，1次/d，2周內(nèi)逐漸減量至停用)聯(lián)合他克莫司軟膏、莫米松軟膏和復(fù)方依沙吖啶溶液外用，繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿膠囊護(hù)肝及丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇。2周后電話隨訪，患者皮疹消失，皮膚逐漸光滑同前，血常規(guī)和肝酶恢復(fù)正常，癲癇無大發(fā)作，仍有發(fā)愣，之后加用左乙拉西坦控制，未訴不適。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性 患者既往除了癲癇病史外，無其他特殊病史，發(fā)病前也無藥物過敏史。患者2017年7月來我院確診癲癇，規(guī)范使用丙戊酸鈉治療，未發(fā)生藥物不良反應(yīng)，約半年前出現(xiàn)發(fā)愣加用拉莫三嗪。丙戊酸鈉和拉莫三嗪均有皮疹的不良反應(yīng)。有研究結(jié)果顯示，所有抗癲癇藥物發(fā)生皮疹風(fēng)險(xiǎn)率中，丙戊酸鈉發(fā)生皮疹風(fēng)險(xiǎn)率最低(0.7%)，拉莫三嗪最高(4.8%)[1]。一項(xiàng)拉莫三嗪皮疹發(fā)生率的薈萃分析，提示其發(fā)生率為2.9%～9.98%[2]，故停用拉莫三嗪繼續(xù)服用丙戊酸鈉抗癲癇治療，再經(jīng)過人免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療后，患者的皮疹明顯好轉(zhuǎn)。因此考慮拉莫三嗪所致的重癥皮疹。

拉莫三嗪最常見的皮膚反應(yīng)有輕癥的斑丘疹(MPE)、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性皮膚松懈癥(TEN)和藥物超敏綜合征[3-4]。其中，藥物超敏綜合征尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其特征有潛伏期較長，停止使用致敏藥物后臨床癥狀依然持續(xù)，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害等特點(diǎn)[3]，本案例結(jié)合患者用藥史、停藥后1周臨床癥狀持續(xù)發(fā)展、血常規(guī)、肝功能、淋巴結(jié)B超等相關(guān)檢查后，考慮藥物超敏綜合征可能性大。但目前藥物超敏綜合征發(fā)生的機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)資料顯示，拉莫三嗪可以激活T細(xì)胞表型，直接作用于主要組織相容性復(fù)合體(MHC)和T淋巴細(xì)胞表面受體(TCR)[5-7]，前者可以激活CD8+T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性皮膚松懈癥；后者激活CD4+T淋巴細(xì)胞，還有案例報(bào)告激活CD30+淋巴細(xì)胞[13]，均可產(chǎn)生藥物超敏綜合征。

拉莫三嗪發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的時(shí)間一般在2～8周左右，發(fā)生在2個(gè)月后罕見，但也有個(gè)別報(bào)道為4～6個(gè)月[8-10]，說明書提示其可以出現(xiàn)在6個(gè)月后。本案例患者服用拉莫三嗪約5個(gè)月后發(fā)生重癥藥疹，其皮疹發(fā)生時(shí)間與文獻(xiàn)資料報(bào)告相符。

目前研究顯示，拉莫三嗪引起皮疹的明確因素是年齡(2～16歲)，可能因素有合并使用丙戊酸、初始劑量過高、劑量遞增過快，還與遺傳易感性、代謝酶(UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶)功能、病毒感染、免疫和反應(yīng)性藥物代謝物的積累等相關(guān)[3,7,11]。有研究顯示，中國人群HLA-B*1502基因是LTG誘導(dǎo)發(fā)生SJS/TEN的危險(xiǎn)因素，含HLA-A*2402基因是SJS/TEN或MPE的易感性因素。HLA-A*3303是中國和韓國人群中LTG誘導(dǎo)的MPE的保護(hù)性等位基因，但誘導(dǎo)藥物超敏綜合征基因尚不明確[12]。本案例患者未做基因檢測，但年齡、合并使用丙戊酸、且在與丙戊酸合用過程中LTG遞增劑量過快等多個(gè)高危因素，易導(dǎo)致拉莫三嗪血藥濃度波動(dòng)而誘發(fā)藥物超敏反應(yīng)。

2.2 拉莫三嗪引起重癥藥疹處理措施 服用拉莫三嗪的患者一旦出現(xiàn)重癥藥疹，應(yīng)立即停藥，給予糖皮質(zhì)激素，相關(guān)指南糖皮質(zhì)激素推薦劑量由臨床癥狀嚴(yán)重程度決定。對(duì)于藥物超敏綜合征患者，推薦早期使用中等劑量的糖皮質(zhì)激素，口服1.0 mg/(kg·d)[兒童1.5 mg/(kg·d)]潑尼松或同等劑量其他糖皮質(zhì)激素。在癥狀無改善或者加重情況下，可考慮靜脈給予0.5～1.0 g [兒童20 mg/(kg·d)]甲潑尼龍沖擊治療3 d，病情得到控制后再減量，再緩慢減停，以防癥狀反彈。對(duì)于藥物超敏綜合征患者，在不宜采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法以及糖皮質(zhì)激素沖擊治療無效的重癥患者，推薦靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，連用3～5 d[3,13-14]，有研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白沖擊治療優(yōu)于單用人免疫球蛋白。本例患者考慮為藥物超敏綜合征，使用中等劑量糖皮質(zhì)激素和足量人免疫球蛋白治療后，同時(shí)口服抗過敏藥物輔以他克莫司軟膏、莫米松軟膏和復(fù)方雷夫洛爾外用，患者皮疹消退效果好，可能激素減量過程稍快和外用藥物，患者自行停用幾天后，面部皮疹有復(fù)發(fā)，囑咐患者激素和外用藥物均緩慢減量，患者遵醫(yī)囑后未再發(fā)。

2.3 拉莫三嗪誘發(fā)重癥藥疹的預(yù)防 拉莫三嗪誘發(fā)重癥藥疹的關(guān)鍵是預(yù)防，主要包括以下幾個(gè)方面：①給藥過程中，注意給藥時(shí)應(yīng)從小劑量開始，逐漸緩慢加量。②避免聯(lián)合用藥，特別聯(lián)合UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性的藥物(如丙戊酸鈉)時(shí)，導(dǎo)致LTG血藥濃度發(fā)生波動(dòng)，增加其皮疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如需聯(lián)合使用時(shí)，一定遵循說明書要求，劑量宜從小開始。③用藥前進(jìn)行HLA基因檢測：含有HLA-B*1502和HLA-A*2402的基因可能是LTG誘發(fā)皮疹易感因素，因此建議有條件者進(jìn)行基因檢測，作為調(diào)整劑量滴定劑量參考。④做好用藥教育：叮囑患者在服藥過程中觀察皮膚反應(yīng)，雖然拉莫三嗪導(dǎo)致皮疹最常見發(fā)生在2個(gè)月內(nèi)，但其時(shí)間也可能更長(>6個(gè)月)，因此，不能依據(jù)治療持續(xù)時(shí)間推測首次發(fā)生皮疹的風(fēng)險(xiǎn)，需對(duì)患者反復(fù)強(qiáng)調(diào)在服藥期間如發(fā)生皮疹立即停藥，并及時(shí)就醫(yī)，確保用藥安全。

總之，在服用拉莫三嗪期間發(fā)生重癥皮疹后，排除疾病等因素，立即停用，根據(jù)患者用藥史、臨床癥狀和輔助檢查，完善診斷后采取糖皮質(zhì)激素和足量人免疫球蛋白，并對(duì)皮膚黏膜予對(duì)癥治療措施，糖皮質(zhì)激素和外用藥物均應(yīng)緩慢減量，防止癥狀反彈。為了減少拉莫三嗪皮疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)從小劑量開始，緩慢加量；聯(lián)合用藥，遵守說明書，宜從小劑量開始，有條件者建議用藥前行基因檢測，提高拉莫三嗪的用藥安全性。應(yīng)加強(qiáng)患者對(duì)拉莫三嗪導(dǎo)致重癥藥疹的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，在交代用藥時(shí)需對(duì)患者強(qiáng)調(diào)，在整個(gè)服藥期間均應(yīng)警惕皮疹的發(fā)生。