魚油脂肪乳的應用進展

康丹瑜，李詠華，王小妹，梁北梅，溫愷嘉，楊 陽，王國財，許文東，袁 誠

0 引言

脂肪乳劑是指靜脈注射用的脂質乳劑，由瑞典醫師、營養研究員Arvid Wretlind發明，并于1962年在瑞典被批準用于臨床，于1972年獲得FDA批準使用。脂肪乳劑的發明開創了腸外營養的新紀元，結束了幾十年來以高滲葡萄糖為非蛋白質能量的靜脈營養的舊時代[1]。

經過近半個世紀的發展，脂肪乳制劑經歷了長鏈脂肪乳、中長鏈脂肪乳、結構脂肪乳、魚油脂肪乳、橄欖油脂肪乳劑以及最新的SMOF脂肪乳劑的發展歷程[2-3]，脂肪乳劑代謝特點的不同決定了其臨床應用的不同。本文主要針對含有豐富ω-3脂肪酸的魚油脂肪乳劑進行綜述，通過對其來源、主要化學成分、臨床應用以及不良反應等方面的概述，為醫藥工作者對魚油脂肪乳的深入了解和應用提供參考。

1 魚油簡介

魚油是油性魚類組織中提取的油脂，內含豐富的脂肪酸類成分，根據碳氫鏈飽和程度的不同，主要分為飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸(PUFAs)。魚油的主要活性成分是ω-3PUFAs，其中又以二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid，簡稱EPA)、二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid，簡稱DHA)為主，此外還含有少量的α-亞麻酸(n-3)、順-6,9,12,15-十八碳四烯酸(n-3)、順-8,11,14,17-二十碳四烯酸(n-3)、二十一碳五烯酸(Heneicosapentaenoic acid，簡稱HPA，n-3)以及二十二碳五烯酸(Docosapentaenoate acid，簡稱DPA，n-3)等[4]。

魚的種類和部位的不同，所含有的EPA、DHA總量不同[5]。作為魚油來源的魚自身并不會產生ω-3PUFAs，而是通過食用微藻或者餌料魚來進行富集和積累。目前世界海洋漁業大國用于生產魚油的幾種主要海洋魚類有步魚、金槍魚、沙丁魚、鮭魚、鯡魚。其中油性魚類如鮭魚、鯡魚、鯖魚、鳳尾魚和沙丁魚中所提取的油中ω-3PUFAs成分是ω-6 PUFAs的7倍之多，而金槍魚的魚油也含有少量的ω-3PUFAs[6]。

研究表明，魚油因其豐富的ω-3PUFAs而具有獨特的藥理作用，主要表現在抗炎[7]、降血脂[8]、抗抑郁[9]、免疫調節[10]以及輔助改善記憶[11-13]等方面。

2 魚油脂肪乳

魚油脂肪乳劑是指以魚油作為唯一油脂來源所制備的脂肪乳制劑。上個世紀九十年代開始，出現以魚油為原料制備脂肪乳制劑應用到腸外營養領域，因其豐富的ω-3PUFAs使得魚油脂肪乳劑在減少促炎性介質釋放和減少臟器損害方面都顯示出其相對于傳統脂肪乳劑的優越性[3]。

2.1 魚油脂肪乳的化學成分 以費森尤斯卡比公司生產的魚油脂肪乳劑“ω-3魚油脂肪乳注射液”為例進行分析。ω-3魚油脂肪乳劑是以魚油作為唯一的油脂來源，其占比為10%(100 g/L)，此外還添加了磷脂、甘油以及α-生育酚等成分(見表1[14])，其中α-生育酚可作為抗氧化劑。

通過對該乳劑的脂肪酸組成分析[4,14]，得知魚油乳劑中主要含有的脂肪酸如下：①ω-3PUFAs(約占35%)：EPA、DHA、DPA、HPA、α-亞麻酸、順-6，9，12，15-十八碳四烯酸以及順-8，11，14，17-二十碳四烯酸；②ω-6 PUFAs(約占7%)：亞油酸、花生四烯酸、C22:5(n-6)；③飽和脂肪酸(約占21%)：豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸以及花生酸；④其他脂肪酸：油酸(約占15%)、棕櫚油酸(約占9%)等。

表1 ω-3魚油脂肪乳注射液的組成及參數

2.2 魚油脂肪乳的臨床應用

2.2.1 在肺炎患者中的應用 魚油脂肪乳在肺炎患者的應用主要表現在抗炎、免疫調節等方面。楊立新等[16]將80例重癥肺炎患者分成對照組和研究組，對照組給予20%中長鏈脂肪乳制劑，研究組提供20%中長鏈脂肪乳制劑+ω-3魚油脂肪乳。治療7 d后研究組免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)G、IgA、細胞免疫T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+)值明顯高于對照組，腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素(Interleukin，IL)6、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)降低幅度較對照組明顯，表明魚油脂肪乳可減輕ICU重癥肺炎患者的炎癥反應，控制應激反應的發生。

陳旭[17]為探討魚油脂肪乳對老年革蘭陰性菌感染致重癥肺炎患者的血漿鈣元素水平的影響，將老年革蘭陰性菌感染致重癥肺炎患者60例分為2組，對照組予以常規治療，觀察組予以常規治療聯合ω-3魚油脂肪乳。結果顯示，觀察組有效率為80%，對照組為33%，且觀察組患者血漿鈣元素顯著低于對照組，表明魚油脂肪乳對老年革蘭陰性菌感染致重癥肺炎患者的血漿鈣元素水平具有調節作用，可有效緩解患者的全身炎癥反應，提高患者機體的免疫力。

周霞等[18]將呼吸機相關性肺炎患者分成對照組和觀察組，結果顯示，予以常規治療聯合ω-3魚油脂肪乳的觀察組患者D-乳酸及內毒素水平明顯低于僅給予常規治療的對照組，表明ω-3魚油脂肪乳對呼吸相關性肺炎有良好的輔助臨床治療效果。

2.全民健身休閑設施條件得以改善。2016年，廣西籌措169億元用于全民健身工程項目建設，重點支持建設18個縣級體育場館、41個街道（社區）全民健身廣場暨街道（社區）多功能運動場、72個鄉鎮全民健身廣場暨鄉鎮農民體育健身工程、80條全民健身路徑和371個2016年度“脫貧摘帽”貧困村村級農民體育健身工程等體育惠民設施。

2.2.2 在慢性阻塞性肺病患者中的應用 李東風等[19]為探討ω-3魚油脂肪乳對慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)行機械通氣患者氧化應激及炎癥反應的影響，將92例AECOPD患者分為觀察組和對照組，兩組均給予常規治療、營養支持及機械通氣治療，其中對照組予以20%中長鏈脂肪乳劑，觀察組予以10%的ω-3魚油脂肪乳。治療1周后發現觀察組血清及支氣管肺泡灌洗液中超氧化物歧化酶(SOD)水平高于對照組，而丙二醛、CRP、IL-1β、IL-6以及TNF-α水平均低于對照組，證明ω-3魚油脂肪乳可減輕行機械通氣的AECOPD患者氧化應激及炎癥反應。唐衛東等[20]對慢性阻塞性肺疾病有創機械通氣患者，在腸外營養支持方案中分別予以中長鏈脂肪乳與魚油脂肪乳進行對比研究，發現魚油脂肪乳治療組患者的炎癥反應指標均低于中長鏈脂肪乳治療組，表明魚油脂肪乳可減輕慢性阻塞性肺疾病患者在有創機械通氣期間的炎癥反應，改善患者免疫功能。

2.2.3 在重癥哮喘患者中的應用 李永興等[21]通過探討魚油脂肪乳對成人重癥哮喘機體炎癥及免疫功能的影響發現，魚油脂肪乳治療組炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平明顯低于對照組，而免疫指標CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+明顯高于對照組，證明魚油脂肪乳能有效降低重癥哮喘急性發作患者炎癥反應，有效改善血氣結果和通氣功能。

2.2.4 在肝移植患者中的應用 江濤等[22]考察ω-3魚油脂肪乳對肝移植患者的炎癥因子譜及預后的影響，將36例同種異體原位肝移植患者前瞻性隨機分為實驗組和對照組，PN支持中，實驗組在移植手術后第2天在中長鏈脂肪乳中添加ω-3魚油脂肪乳，對照組中長鏈脂肪乳中未添加，結果顯示，對照組移植后IL-6/IL-10明顯升高，IL-10/TNF-α則明顯下降，并持續至移植后第8天；而實驗組在移植后第8天時IL-6/IL-10已經出現顯著降低，兩組間差異有統計學意義，IL-10/TNF-α則已恢復至移植前水平。結果表明，肝移植后添加ω-3魚油脂肪乳可調整促炎/抗炎因子平衡，糾正過度炎癥反應，改善預后。

2.2.5 在消化道腫瘤患者中的應用 Liang等[23]研究了臨床上分別采用大豆油脂肪乳(對照組)與大豆油脂肪乳聯合ω-3魚油脂肪乳(魚油組)對結直腸癌患者進行腸外營養供給以考察其對患者的免疫調節作用，結果顯示兩組患者的耐受性均良好，魚油組患者IL-6、TNF-α下降水平明顯優于對照組，而CD3+、CD4+水平的上升率則高于對照組，由此表明魚油脂肪乳的攝入可能有利于降低大腸癌根治性切除患者的炎癥反應，調節其免疫能力，改善患者預后。林永良等[24]探討消化系統腫瘤患者外周血中T淋巴細胞亞群在使用ω-3魚油脂肪乳前后的變化，證實了魚油脂肪乳有利于促進患者CD3+、CD4+、CD8+細胞水平的上升，提高腫瘤患者的免疫力，改善預后。

2.2.6 在重癥急性胰腺炎患者中的作用 李迪等[25]觀察了ω-3魚油脂肪乳對重癥急性胰腺炎患者全身炎癥反應的影響，發現治療組(靜脈注射ω-3魚油脂肪乳)患者體內CRP、PCT、IL-6以及TNF-α水平明顯低于治療前，且較對照組(予以等滲鹽水)下降明顯，證明ω-3魚油脂肪乳可降低重癥急性胰腺炎患者的全身炎癥反應程度。牛高華等[26]通過臨床研究證實了ω-3魚油脂肪乳不僅為重癥急性胰腺炎患者提供了機體能量，同時調控炎癥反應，縮短住院時間，減少了其他并發癥的發生。

2.2.7 在膿毒癥患者中的應用 馬年斌等[27]通過比較加與不加魚油脂肪乳對膿毒癥患者進行營養支持，結果發現，與不加魚油脂肪乳治療組對比，添加魚油脂肪乳進行治療時患者的炎癥介質指標下降明顯，而免疫指標上升明顯。洪澄英等[28]考察了65例患者分別予以常規治療(對照組)與常規治療加ω-3魚油脂肪乳注射液(觀察組)的臨床效果差異，結果顯示，觀察組患者血漿丙二醛、SOD 水平均顯著高于對照組，而血清TNF-α、IL-6 水平則顯著低于對照組。以上結果證實，魚油脂肪乳可有效減輕膿毒癥患者的炎癥反應，改善患者體液及細胞免疫功能。

2.2.9 在早產嬰兒中的應用 Pawlik等[31]通過對40例早產嬰兒臨床上分別予以常規治療與魚油脂肪乳聯合常規治療進行營養補充，發現魚油組出現需要激光治療視網膜病變和膽汁淤積的患者例數均明顯少于常規治療組，表明ω-3魚油脂肪乳在一定程度上可以降低早產嬰兒嚴重視網膜病變的風險。此外，魚油組患者在治療的第7、14天，血漿和紅細胞DHA水平較高，提示ω-3魚油脂肪乳的攝入對嬰兒神經發育具有長期的益處。

魚油脂肪乳對患者肝功能具有作用。馮筱青等[32]為考察魚油脂肪乳劑是否可以改善腸外營養引起的肝功能損害和膽汁淤積，將100例需要長期全合一靜脈營養支持的患者分為普通脂肪乳劑的對照組與普通脂肪乳劑聯合魚油脂肪乳劑的試驗組，結果試驗組血清中總膽紅素(Total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(Direct bilirubin，DBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉移酶(Gamma glutamyl transferase，γ-GT)水平均明顯低于對照組，驗證添加ω-3魚油脂肪乳對患者的肝功能損害具有一定程度的改善作用。

魚油脂肪乳中發揮抗炎及免疫調節作用的主要活性成分是ω-3PUFAs。ω-3PUFAs在機體內發揮抗炎作用的機制可能是通過競爭抑制作用來影響酶的活性，使細胞膜上的磷脂在磷脂酶的代謝下產生效能偏低的前列腺素3系列、白三烯5系列和血栓烷A3系列產物，減少ω-6 PUFAs來源的類二十烷酸炎性介質的生成，進而減輕機體的炎癥反應，達到抗炎作用[14]。而在免疫調節方面，ω-3PUFAs可以顯著改變細胞膜磷脂構成，增加磷脂細胞和其他細胞膜的流動性，同時還可以影響細胞膜上受體的空間結構及其信號轉導途徑，最后影響基因表達，起到免疫增強或抑制的作用。

3 魚油脂肪乳的不良反應

在臨床應用中，長鏈脂肪乳使用最為廣泛，但因ω-6脂肪酸含量較高，易在體內轉化為花生四烯酸，進一步可合成前列腺素、血栓素等促炎因子，同時臨床也證實長鏈脂肪乳具有損傷內皮系統、免疫抑制、促進血小板凝集等不良反應。中長鏈脂肪乳與傳統長鏈脂肪乳相比，其代謝、供能速度更快，發生肝功能損害的風險更低，更適用于肝功能損害者。結構脂肪乳劑較長鏈脂肪乳、中長鏈脂肪乳相比血漿清除率更快，可減輕血游離脂肪酸增加和酮癥酸中毒等癥狀的發生。魚油脂肪乳在炎癥反應、免疫調節方面具有其他脂肪乳所不能及的優點。橄欖油脂肪乳在針對早產兒、嚴重燒傷患者具有明顯的優勢。而SMOF脂肪乳因其獨特的配方具有較好的機體代謝和耐受性[2]。

目前，根據文獻報道，脂肪乳在臨床上不良反應案例主要集中在過敏反應、中樞神經損害、腎損害、肝功能損害、脂肪超載綜合征、彌漫性血管內凝血、陰莖勃起異常、低血糖等方面[33-36]。由于魚油脂肪乳在臨床常與其他脂肪乳聯合使用，單獨針對魚油脂肪乳的臨床不良反應報道較少。其中，甘潤鑫等[37]報道了1例心臟術后輸入魚油脂肪乳致急性肝損傷的個案案例，其余未見報道。此外，魚油脂肪乳說明書中還明確標示魚油脂肪乳有可能造成患者出血時間延長及血小板聚集抑制等不良反應。

4 結語

魚油脂肪乳作為第3代脂肪乳制劑，是首個功能性脂肪乳注射液。目前魚油脂肪乳在重癥患者以及器官移植患者的炎性反應、免疫調節、腸營養的改善[38]以及縮短住院時間等方面起到重要的輔助作用，具有廣泛的臨床應用價值。但由于國內脂肪乳技術應用規模較小、發展緩慢，現今我國魚油脂肪乳制劑主要依賴于進口，應用方面受到了極大的牽制。因此，國內廠商急需掌握核心技術，開發出屬于我國自主的魚油脂肪乳制劑，推動魚油脂肪乳得到更充分的應用。