賽妥珠單抗用于治療中重度斑塊狀銀屑病的研究進展

王相峰，李月陽，郭良雨，宋燕青

0 引言

斑塊狀銀屑病是一種慢性免疫性炎癥疾病，主要涉及皮膚和關節，常與代謝綜合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝、炎癥性腸病和牛皮癬關節炎(PsA)等多種代謝和非代謝病有關[1-4]。斑塊狀銀屑病作為一種全身性疾病越來越受研究者的重視，中重度斑塊狀銀屑病的系統治療逐漸成為皮膚科醫生的治療重點[5-8]。

最新治療指南建議針對銀屑病進行系統性治療時，全身性紅皮病、慢性斑塊性銀屑病和PsA等全身性疾病使用一線藥物(包括較新的生物藥)，局灶性銀屑病使用二線藥物，Palmoplantar病使用三線藥物。另有治療指南建議在尋常銀屑病的治療過程中，如果光療和常規全身藥劑反應不充分或不能耐受，則應使用二線生物制劑[5-8]。

在現有的全身性治療方案中，生物制劑無疑起到重要作用。抗TNF-α藥物如英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、依那西普和賽妥珠單抗的臨床應用較為廣泛[9-10]，而只有賽妥珠單抗被批準用于治療適合全身治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病。

1 作用機制

斑塊狀銀屑病皮損局部細胞因子主要為Th1型的IL-2、IL-12和干擾素γ(IFN-γ)。其中，T細胞活化是銀屑病發病機制的關鍵。研究者在銀屑病皮損處發現高表達的TNF-α和IL-12等物質，它們是Th1炎癥通路的關鍵細胞因子[2]。活化的T細胞由表皮向真皮遷移，與樹突狀細胞和組織細胞相互作用產生IL-12和IL-23。IL-23參與初始T細胞分化成Th17細胞的過程，隨后Th17細胞分泌TNF-α等細胞因子。同時，上調的Th22細胞也增加了TNF-α等細胞因子的分泌，而TNF-α作為一種致炎細胞因子，其過度表達能夠誘導細胞增殖和分化，導致IL-22刺激角質形成細胞的增殖。因此，抑制TNF-α生物學活性成為治療中重度斑塊狀銀屑病的一個新方向。 賽妥珠單抗是一種抗TNF-α的聚乙二醇人源化的Fab片段，由含214個氨基酸的輕鏈和含229個氨基酸的重鏈組成，分子量約91 kD。它能夠與生物體的TNF-α結合，抑制TNF-α的再生。但是由于賽妥珠單抗不含完全抗體上的Fc段，因此不能錨定補體或引起抗體依賴細胞介導的細胞毒性，在體外實驗中均未介導細胞凋亡水平的升高[11]。

2 藥代動力學與藥效學

CZP與TNF-α結合(不能中和TNF-β)抑制其作為炎癥因子的作用。該藥在體內的藥代動力學特性較差，然而，將40 kDa聚乙二醇(PEG)部分附著在Fab片段上可以顯著增加賽妥珠單抗的半衰期，其數值與整個抗體產物的半衰期相當[12]。

皮下注射后，CZP血藥濃度的達峰時間在54～171 h之間。與靜脈注射相比，皮下注射CZP的生物利用度約為80%(76%～88%)。該藥血藥濃度與最大血藥濃度(Cmax)和血藥濃度與時間曲線下的面積(AUG)呈近似線性關系[13]。

患者的藥代動力學分析顯示，穩態的表觀分布容積(Vss)為6～8 L[12]。在人體實驗中還沒有關于CZP代謝的研究。動物研究實驗數據表明，PEG從Fab片段中分離后就會在尿液中排泄，而不會進一步代謝。預計Fab片段將被蛋白質水解為肽和氨基酸，然后發生去共軛效應[13]。在所有劑量試驗中，CZP的最終消除階段半衰期約為14 d。皮下注射后，患者的CZP清除率估計為17～21 ml/h，受試者間差異為30.8%～38%。在人類研究中，沒有對消除的途徑進行評估；在動物研究中，消除PEG成分的主要途徑是經尿排泄。在類風濕關節炎和克羅恩病患者中，較高的體重和抗藥抗體的存在與CZP清除增加有關[14]。

目前，沒有具體的臨床研究來評估腎功能損害對CZP藥代動力學的影響和針對腎功能損害患者的具體用藥劑量推薦。與皮質類固醇、非甾體類抗炎藥、鎮痛藥或免疫抑制劑同時使用的藥物尚未在正式的臨床研究中得到評估，但甲氨蝶呤(MTX)可能與降低抗藥性抗體發生率有關[14]。

3 臨床評價

3.1 Ⅱ期臨床實驗 一項隨機雙盲安慰劑對照的Ⅱ期臨床實驗，將176例中重度牛皮癬患者隨機分為3組，進行為期12周的治療期和不超過12周的無治療隨訪期。所有患者注射初始劑量為400 mg的CZP，而后每隔1周分別注射CZP 400 mg(n=59)、CZP 200 mg(n=59)、安慰劑(n=58)，持續至第10周。該試驗的主要療效終點為銀屑病區嚴重程度指數(PASI)的下降率≥75%，次要療效終點為PASI50和PASI90,PASI75反應時間，復發時間，以及受影響的病灶面積累積全身面積(BSA)基線變化。

該試驗在第12周時，使用CZP的兩組的主要療效終點結果均顯著高于安慰劑組：達到PASI75的患者在CZP 200 mg、CZP 400 mg和安慰劑組分別占80%、84%和4%。次要療效終點值也有明顯變化：使用CZP治療者在PASI90和PASI50上的反應顯著增加。此外，CZP治療對曾暴露于TNF抑制劑的患者同樣有效。在第12周CZP 200 mg和400 mg組中，分別有77%和86%使用過TNF抑制劑的患者達到了PASI75，BSA的平均值的變化為17.8和20.3。在隨訪期中，研究者對71例符合納入標準的患者進行觀察，發現接受CZP 200 mg或400 mg治療的患者分別有67.6%和86.5%達到PASI75，76.5%和89.2%達到PASI50，35.3%和48.6%達到PASI90。在再治療研究中，兩組在第1次治療和再治療期的第12周PASI評分均較低。嚴重不良事件在CZP 200 mg、CZP 400 mg和安慰劑患者中發生率分別為3%、5%和2%。CZP在用藥后的第12周能夠顯著改善斑塊狀銀屑病，在第12周觀察了CZP對藥物停用后再次接受治療的試驗組患者同樣有效[15]。

3.2 Ⅲ期臨床試驗

3.2.1 CZP對銀屑病關節炎的作用 一項為期24周的Ⅲ期臨床試驗，隨機抽取409例符合篩查要求的銀屑病關節炎患者作為研究對象，研究應用CZP對其體征和癥狀的影響。受試者隨機分為安慰劑組、200 mg CZP并且在第0、2、4周接受CZP負荷劑量400 mg組和400 mg CZP并且在第0、2、4周接受CZP負荷劑量400 mg組。本試驗設置的主要療效終點是風濕協會規定的達到ACR20的緩解率和SHS評分較基線值的變化，次級療效終點為第24周的PASI75、PASI90和PASI50的應答率。

研究表明，在第24周之前，CZP組中獲得ACR20反應的患者明顯多于安慰劑組，并且與安慰劑組相比，CZP治療在臨床上能顯著改善身體功能。在BSA基線值≥3%的患者中,兩個CZP組中的PASI50、PASI75、PASI90響應率更顯著。第24周，接受CZP 200 mg和CZP 400 mg治療的患者分別有62.2%和60.5%的患者達到了PASI75，而安慰劑組只有15.1%。另有研究表明，CZP治療對患者有額外好處。根據皮膚病生活質量指數(DLQI)表明，患者治療后的就業狀況和生活質量有明顯提高，可以更多地參與社會活動[16]。

3.2.2 CZP治療中重度斑塊狀銀屑病 一項為期48周的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究，受試者超過1 000例，這項研究進一步證明了CZP在治療中重度斑塊狀銀屑病中有良好的療效。該研究設置隨機雙盲平行組依那普利(ETN)和安慰劑對照。前12周,患者按3∶3∶1∶3比例被隨機為4組，分別接受CZP 400 mg、CZP 200 mg、安慰劑、ETN 50 mg。到第16周，每一種方案中實現PASI 75的患者均被重新按2∶2∶1比例分為3組，進入維持治療期，接受維持期的治療方案。該項研究設置的主要療效終點是銀屑病面積和嚴重程度指數(PAIS 75)、安慰劑(主要分析)和依那西普(二次分析)；次要療效終點包括在第12周、第16周和第48周各種給藥方案的PAIS下降率及PAIS 90的應答率。

試驗結果表明，在第12周時，CZP組PASI 75應答率顯著高于安慰劑組與ETN組。48周內，從CZP 400 mg重新分組到400 mg或200 mg的CZP組的PASI 75應答率高于分組到安慰劑組，且重分組到400 mg組的PASI 75應答率最高。與安慰劑相比，CZP組的所有終點均有顯著增加，在400 mg的劑量下反應最大，表明CZP能夠改善銀屑病癥狀，且在高劑量時療效更佳[11,17]。

4 不良反應及注意事項

4.1 不良反應 在Ⅱ期臨床實驗中，不良事件(AEs)的嚴重程度為輕度或中度，常見的不良反應有鼻咽炎、頭痛和瘙癢。嚴重的AEs(SAEs)以尿路感染、腸胃炎和播散性肺結核為代表。Ⅲ期臨床試驗的不良反應與Ⅱ期臨床試驗相比，未見新型不良反應發生。CIMPACT試驗中，不同CZP治療組患者的AEs發生率相當，安慰劑組患者AEs發生率最高。報道最多的AEs(在CZP組有≥5%的患者發生)為鼻咽炎和上呼吸道感染。在第16周AEs的發生也有類似的趨勢；在CIMPASI-1試驗中，接受CZP 400 mg治療的患者每100隨訪年數的不良反應發生為375.9,接受CZP 200 mg治療的為292.3，安慰劑治療的為279.1；到48周時，CZP 400 mg組和CZP 200 mg組患者的不良反應發生分別下降為277.5和236.0。CIMPASI-1的CZP 400 mg組中報告了12例嚴重感染，如皮膚真菌感染、帶狀皰疹、皰疹性皮炎、EB病毒感染、鼻咽炎、上呼吸道感染等；在CIMPASI-2試驗中，有腹部膿腫和血腫感染發生。

在其他擴展研究中，快速psa試驗中最常報告的非感染性AEs是腹瀉(CZP組3.6%、安慰劑組2.9%)和頭痛(CZP組3.6%、安慰劑組1.5%)。在感染性AEs中，最常見的是鼻咽炎(CZP 組8.7%，安慰劑組7.4%)和上呼吸道感染(CZP組7.8%，安慰劑組5.1%)。AEs的嚴重程度從輕度到中度都有發生。在96周的擴展研究中，345例患者(87.8%)發生AES，大部分患者病情輕微或中度，在67例患者中SAEs發生率為17.0%。最常見的嚴重感染是肺炎、艾滋病毒、紅斑和尿路感染，未見活動性結核病例發生。擴展試驗期間，6例患者發生了AE并導致死亡(心肌梗死、猝死、心臟驟停、乳腺癌、淋巴瘤、嚴重膿毒癥，各1例)，其中心臟并發癥與使用CZP無關[11,15-19]。

4.2 注意事項

4.2.1 自身免疫性反應 用CZP治療可形成自身抗體和罕見狼瘡樣綜合征，出現狼瘡樣綜合征癥狀應停藥。

4.2.2 乙肝病毒復活 CZP可使乙肝病毒(HBV)攜帶者的HBV復活，有時是致命的。因此，乙肝病毒攜帶者確有需要時，整個治療階段和治療結束后幾個月內，應密切監測臨床癥狀和化驗結果。

4.2.3 對神經系統影響 TNF抑制劑包括CZP治療可引起新的或原有脫髓鞘病惡化，當患者可能或患有中樞神經系統脫髓鞘病癥時，應慎用TNF抑制劑[20]。

5 在妊娠人群中的應用

一項在妊娠人群中進行的有關CZP治療作用及安全性的臨床試驗，共有372例符合納入標準的孕婦。研究未發現CZP對嬰兒或妊娠期母體有不良反應，并且在所有嬰兒體內均未檢測到CZP。這可能與CZP是抗TNF-α單克隆抗體的聚乙二醇化片段，不會透過胎盤有關[21]。

基于這項研究的結果以及現有的安全性數據，CZP可以使用到懷孕以及孕前期和孕中期，因其不會轉移到胎兒體內，醫生可以考慮將相關患者的妊娠期用藥(如英夫利希單抗、阿達木單抗等)更換為CZP。但是如果孕婦使用其他單抗的治療效果更好，則不考慮更換藥物，避免引發潛在的風險，患者成功妊娠是維持靜止的疾病狀態的關鍵。CZP對于銀屑病、炎癥性腸病、克羅恩病等有顯著的誘導緩解和維持緩解的作用，診斷后盡早使用能夠提高療效。CZP對英夫利昔單抗失去應答或不耐受的患者同樣有效，可促進瘺管閉合，提高患者的生活質量及工作收益。CZP經皮下注射給藥，無靜脈輸液反應，給藥方便[22-23]。

6 結論

從Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗以及其他研究的結果來看，CZP是一種很有前途的新型TNF-α抑制劑。相比于傳統藥物，CZP用于治療中重度斑塊狀銀屑病迅速有效且長期使用安全性較高；CZP作為一種妊娠期B類藥物，未見對嬰兒和母體有損害。Ⅲ期試驗結果表明，高劑量的CZP治療效果比低劑量的CZP和同等劑量的其他生物制劑(依那普利等)治療效果更加顯著，可以有效治療皮膚疾病，改善患者的生活質量。