胃癌高發國家應對幽門螺桿菌策略對我國的啟示

林 堃 杜奕奇 朱春平 李兆申

胃癌是全球第三大癌癥相關死因[1]，已成為一種全球性的公共衛生負擔。全世界每年新增胃癌病例近100萬例，其中約75%的患者最終因此死亡[2]。中國、日本和韓國是胃癌高發的三大東亞國家，至2012年，患者病例數已接近全球胃癌總病例數的一半[3]。胃癌發生的風險因素較多，而東亞國家除遺傳因素外，較高的幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染率，很可能也是胃癌高發的重要原因之一[4]。

根除H.pylori治療已經被證實可顯著降低胃癌發病率和病死率[5-6]。日本和韓國胃癌患病率居世界前列，胃癌病死率卻較低。日本和韓國推行的國家胃癌防控策略，以及日本推行的國家H.pylori根除計劃，很可能是其胃癌病死率降低的重要原因[7]。

從20世紀90年代至今，我國早期胃癌的檢出率不斷提高，也曾在胃癌高發區域進行了大規模H.pylori根除治療的探索，但成效與日本和韓國相比仍有明顯差距[8]。因此，借鑒亞洲周邊國家的胃癌防控策略，將有助于改善中國胃癌防控這一重大公共衛生問題。現將針對H.pylori篩查和根除策略和日、韓兩國的相關防控政策進行系統綜述，以期為今后中國制定胃癌防控策略提供借鑒。

1 H.pylori篩查

國家和地區政府組織的胃癌防控策略主要包括兩個層面：①二級預防，在高危人群中進行胃癌篩查(如內鏡和上消化道造影檢查)；②一級預防，在一般人群中降低高危因素的發生率(如H.pylori根除治療)[9]。

1983年，研究者首次發現H.pylori是慢性胃炎、慢性胃潰瘍和胃癌的主要危險因素[10]。1994年WHO將其定為Ⅰ類致癌原[11]。進一步的研究證實，H.pylori感染患者接受根除治療后可顯著降低胃癌發病率[5]。2012年以來國內外發布了多個重要相關共識，從《H.pylori胃炎京都全球共識》(簡稱京都共識)、《多倫多成人H.pylori感染治療共識》和《H.pylori感染處理的Maastricht-Ⅴ共識》，到國內的《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》和《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，均建議對高危人群進行H.pylori篩查，而京都共識更建議全民篩查。自此，醫學界對H.pylori“檢測即治療”策略達成共識。

大量研究論證了針對高危人群篩查和治療H.pylori感染在預防胃癌方面具有成本效果。日本、新加坡、中國和中國臺灣地區都曾針對H.pylori根除治療開展成本效果分析。H.pylori根除可延長篩查人群的預期壽命，且早期根除治療可以避免H.pylori感染人群發生胃癌所帶來的高額治療費用[12]。研究[12]顯示，采用血清H.pylori抗體測定或核素標記尿素呼氣試驗進行篩查，并對陽性患者進行根除治療的增量成本效果比遠低于該國當年的3倍人均GDP。大規模H.pylori根除治療的臨床療效或成本效果如何，取決于H.pylori感染的流行程度、對抗生素耐藥性，以及治療成本等。因此，目前在胃癌高發國家，相對于其他風險因素而言，H.pylori感染是一個有效的可控因素，有望成為這些國家胃癌預防的最佳選擇。

2 日韓胃癌防控政策及其效果

2.1 日本胃癌防控策略 二戰后日本胃癌發病率迅速上升，促使胃癌篩查成為日本國家癌癥篩查項目的一部分[13]。日本國立癌癥中心(National Cancer Center，NCC)主導了篩查指南的制定，并通過與國家委員會的長期合作指導國家胃癌防控政策。早期篩查策略是通過使用上消化道造影技術，對≥40歲人群進行篩查，篩查間隔時間為1年。2015年日本將胃癌篩查起始年齡從40歲改為50歲，且將內鏡篩查間隔時間擴大到2～3年[14]。過去40年日本胃癌死亡人數一直維持在每年約50 000例[15]，日本每年用于治療胃癌的費用約30億美元[16]。除了現有的早期胃癌篩查，日本政府需要一級預防措施減少胃癌發病人數。日本超過95%的胃癌與H.pylori感染相關，因此降低H.pylori感染率是日本胃癌一級預防的主要措施。2000年，日本國家醫保開始支持對消化性潰瘍患者進行H.pylori根除治療。2009年日本H.pylori感染管理指南推薦所有H.pylori感染患者接受根除治療[17]，2013年內鏡診斷的H.pylori陽性慢性胃炎患者的H.pylori根除治療被納入國家醫保目錄[18]。

由于H.pylori感染絕大部分在兒童期獲得[5]，因此青少年是日本H.pylori篩查關注的重點人群。青少年接受根除治療的胃癌預防效果接近100%，并能預防H.pylori相關疾病，例如胃潰瘍、功能性消化不良、胃息肉等[18]。

為了得到醫保付費的H.pylori根除治療，有胃部癥狀的患者必須先接受內鏡檢查以確診H.pylori相關慢性胃炎，因此這一政策可以增加內鏡檢出的胃癌人數。此外，考慮到無胃黏膜萎縮和H.pylori陰性的患者無需接受內鏡檢查，因此該政策還可以降低慢性胃炎患者的內鏡檢查費用。日本國家醫保的支付規定將H.pylori篩查和根除治療的一級預防與胃鏡篩查的二級預防有機結合，形成了日本近年來完整的胃癌防控路徑。

自2000年日本醫保支持消化性潰瘍患者的H.pylori根除治療以來，接受根除治療人數明顯增多，H.pylori感染率快速下降。2010年，日本消化性潰瘍發病率驚人地下降了60%，潰瘍治療費用下降47%[19]。H.pylori根除治療能阻斷消化性潰瘍、胃息肉和胃癌進展，節省的醫療費用超過醫保支付的消化性潰瘍患者H.pylori根除治療費用[18]。2013年，日本國家醫保開始覆蓋內鏡診斷陽性的慢性胃炎患者的H.pylori根除，治療人數大幅上升[15]。2013年日本H.pylori感染率為22%，如果醫保政策不變，到2050年感染率可能降至5%[20]。如能保持該趨勢，日本有望達到消除H.pylori感染的目標。從胃癌死亡的人數來看，與40年來維持在每年約50 000例相比[21]，自2013年起該數字逐年下降，2016年胃癌死亡人數下降到45 509例，與2013年相比，降幅達9.2%[15]。如果日本H.pylori根除政策效果延續下去，預計到2020年，能將胃癌死亡人數從2016年的45 509例降低至30 000例[6]。

綜上所述，日本國家醫保對內鏡診斷的H.pylori陽性慢性胃炎患者根除治療的覆蓋，不僅大大降低了慢性胃炎的發病率，節約了相關治療費用，還促進了消化道內鏡篩查，使胃癌死亡人數迅速減少。從長期來看，H.pylori感染率和慢性胃炎發病率的下降將進一步降低胃癌發病率，節約胃癌篩查和治療的費用。

2.2 韓國胃癌防控策略 為了降低胃癌病死率，1999年韓國開始實施國家癌癥篩查項目(National Cancer Screening Program，NCSP)。而韓國目前尚未實施大規模H.pylori篩查和根除治療，可能與H.pylori抗生素耐藥有關。韓國的醫保唯一許可的根除治療方案為三聯方案(PPI、阿莫西林、克拉霉素)。由于韓國克拉霉素耐藥率高，三聯方案療效不佳[22]。進行中的大型臨床試驗HELPER[23]改用了鉍劑四聯方案，可明顯提高韓國H.pylori根除治療的成功率，從而增加H.pylori根除治療作為胃癌一級預防措施的可行性。

3 中國胃癌預防和篩查現狀

我國的胃癌防控政策屬于整體癌癥防控的一部分。2004年衛生部發布的《中國癌癥預防與控制規劃綱要(2004—2010)》確定胃癌為我國癌癥防治重點之一。國家衛生和計劃生育委員會、發展和改革委員會等16個部門聯合印發的《中國癌癥防治三年行動計劃(2015—2017年)》指出胃癌仍是中國癌癥早診早治的重點之一。在長期發展規劃的政策方面，2017年國務院辦公廳發布的《中國防治慢性病中長期規劃(2017—2025年)》明確提出：到2020年將總體癌癥5年生存率提高5%，高發地區重點癌種早期診斷率達55%。在政府支持下，中國多個胃癌高發的市縣地區作為試點，對H.pylori根除治療進行了探索[24-25]，這些區域性研究結果和衛生經濟學研究表明，在中國胃癌高發區人群中開展H.pylori治療可以降低病死率或改善患者預后，且具有顯著成本效果[26]。但從目前流行病學數據分析來看，中國胃癌病死率并無明顯下降趨勢[27]，因此胃癌的防控工作仍需大力加強。

4 日韓政策對中國的啟示

中國、日本和韓國，具有相似致病誘因，如飲食、環境和H.pylori感染率高等。日本和韓國近年來由于推行國家醫保支持的胃癌篩查政策，已經證實胃癌病死率得到了一定的控制，使患者明顯獲益。日本在將醫保覆蓋范圍擴大到內鏡診斷H.pylori陽性慢性胃炎患者的根除治療以后，胃癌死亡人數出現了逐年下降的趨勢，并期望通過胃癌篩查的二級預防措施與H.pylori根除的一級預防措施相結合的政策，在未來的幾十年中進一步大幅度降低胃癌發病率和病死率。

日本和韓國對H.pylori根除治療的不同支持力度與兩國根除治療效果密切相關。醫保覆蓋H.pylori根除治療是日本H.pylori根除治療成功率較高的前提。在日本，醫保政策支持的H.pylori根除方案包括一線和二線治療方案[28]。2001年數據顯示一線治療(PPI+克拉霉素+阿莫西林)方案根除率為80%～90%[29]。當一線治療由于患者耐藥原因失敗時，使用含甲硝唑的二線治療根除率也可以達到90%以上。而韓國H.pylori根除治療成功率較低，可能與一線治療方案的耐藥率高有關，使H.pylori根除治療難以在全國范圍推廣。我國目前推薦的根除方案為含鉍劑四聯10～14 d方案，但由于中國幅員遼闊，人口眾多，也同樣面對藥物可及性、治療費用和抗生素耐藥等問題，增加了大范圍開展H.pylori根除治療的難度。國內也有專家探索雙聯高倍劑量方案在中國人群中根除H.pylori的安全性和有效性[30]。因此，H.pylori根除治療的實施細節，包括如何規范治療方案、提高患者依從性等需要進一步優化。

近年來中國在早期胃癌診斷和治療方面已經做了大量工作，相關政策也大力支持消化道癌“早診早治”工作，因此診斷率和治療效果都有了顯著提高。但與日本和韓國的胃癌防控結果相比，仍有明顯差距。中國與日本、韓國，在胃癌診治上，走著相似卻又不盡相同的道路，而日本和韓國的防控政策經驗可以給我們很好的啟示與思考：中國胃癌防控實施策略上，基于充分評估H.pylori根除的效果，可考慮一級預防與二級預防相結合的模式。在財政支持方面，國家醫保和地方醫保有力結合，將可為系統和廣泛地實施全國胃癌篩查和H.pylori根除策略提供保障。而在大規模胃癌篩查推廣過程中，如發揮多方社會力量，通過與各界合作的機制來共同推進，也將有助于國家胃癌防控計劃的執行實施。