早期胃癌術前分期的研究進展

白飛迪 朱正倫 燕敏

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，全世界很多國家的胃癌發病率均很高。第二次世界大戰之后，全球的胃癌發病率逐漸下降。據估計，世界范圍內最常見的惡性腫瘤排名中胃癌居第4位［1］。中國每年的新發胃癌病例較其他國家更多，2015年中國男性惡性腫瘤中，胃癌居第2位；女性惡性腫瘤中，胃癌居第4位；全人群惡性腫瘤中，胃癌居第3位，且其發病率和病死率均超過世界平均水平［2］。近20年來，中國在早期胃癌的診斷方面開展了大量研究，但早期胃癌的診斷率仍很低，僅為10%左右，與日本的70%、韓國的50%相差甚遠［3］。早期胃癌患者接受根治性治療后的5年生存率＞90%。長期以來，亞洲大多數國家外科醫師以D2根治術作為胃癌的標準手術，取得非常好的療效。隨著對早期胃癌生物學行為研究的深入和內鏡治療等新興技術的發展，越來越多的臨床醫師提倡縮小手術范圍（如內鏡下腫瘤切除、胃局部切除、節段性胃切除、保留幽門的胃切除）。然而，對于早期胃癌應采用何種外科治療，目前仍存在爭議?！吨袊┌Y預防與控制規劃綱要（2004—2010）》明確指出，癌癥的早期發現、早期診斷和早期治療可降低患者的病死率和提高其生存率。因此，對于早期胃癌的術前精確分期是早期胃癌治療方式選擇的重要依據，以下圍繞早期胃癌術前分期的研究進展進行綜述。

1 早期胃癌的概念和分類

根據日本胃癌協會的定義，早期胃癌是指癌組織局限于胃黏膜層和黏膜下層，不論其面積大小或有無淋巴結轉移。早期胃癌的內鏡下分型依據2002年巴黎分型標準和2005年巴黎分型標準更新［4］。淺表性胃癌（0型）分為隆起型病變（0-Ⅰ型）、平坦型病變 （0-Ⅱ型）和凹陷型病變（0-Ⅲ型）。0-Ⅰ型又分為有蒂型（0-Ⅰp）和無蒂型（0-Ⅰs）。0-Ⅱ型根據病灶輕微隆起、平坦、輕微凹陷分為 0-Ⅱa、0-Ⅱb 和 0-Ⅱc型 3 個亞型。0-Ⅰ型與0-Ⅱa型的界限為隆起高度（活組織檢查鉗閉合厚度）達到2.5 mm，0-Ⅲ型與0-Ⅱc型的界限為凹陷深度（活組織檢查鉗張開時單個鉗厚度）達到1.2 mm。同時具有輕微隆起和輕微凹陷的病灶根據隆起與凹陷的比例分為0-Ⅱc＋Ⅱa和0-Ⅱa＋Ⅱc型。同時具有凹陷和輕微凹陷的病灶根據凹陷與輕微凹陷的比例分為0-Ⅲ＋Ⅱc和0-Ⅱc＋Ⅲ型。

早期胃癌根據其浸潤的層次又可細分為黏膜內癌（M）和黏膜下癌（SM）。黏膜內癌可分為M1［上皮內癌和（或）黏膜內癌僅浸潤固有膜表層］、M2（癌組織浸潤固有膜中層）和M3（癌組織浸潤固有膜深層或黏膜肌層）；黏膜下癌可分為SM1（癌組織浸潤黏膜下層上1/3）、SM2（癌組織浸潤黏膜下層中1/3）和SM3（癌組織浸潤黏膜下層下1/3）。對于黏膜切除標本，SM1是指癌組織浸潤黏膜下層的深度＜500μm。

2 早期胃癌的淋巴結轉移規律

淋巴結轉移是影響胃癌預后的重要因素，也是選擇手術方式的主要依據。胃癌淋巴結轉移一般由低站向高站進行，少數可出現“跳躍式”淋巴結轉移的情況。早期胃癌很少發生遠處轉移，但淋巴結轉移卻不少見。黏膜癌的淋巴結轉移機制可能是由于黏膜肌層被破壞，癌細胞進入淋巴網，癌組織黏膜下層浸潤的程度與淋巴結轉移風險呈正相關，這成為對c T1N0M0期患者實施D1淋巴結清掃術的理論依據［5］。黏膜內癌和黏膜下癌的淋巴結轉移率分別為0.3%和20%［6］。有研究［7］發現，2.3%的黏膜癌發生淋巴結轉移，但僅限于第1站，故對于存在淋巴結轉移的黏膜癌，進行第1站淋巴結的清掃是十分必要的；而黏膜下癌的淋巴結轉移率為19.8%，顯著高于黏膜癌，約3.7%的患者可轉移至第2站淋巴結。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院胃癌專業組的研究［8］也支持這一觀點。

3 早期胃癌術前分期評估

術前準確地評估腫瘤分期有助于合理地選擇治療方式。因此，術前準確判斷腫瘤浸潤范圍、深度和淋巴結侵犯是選擇合理的治療方式、判斷預后和決定治療成敗的關鍵。關于腫瘤浸潤范圍的判斷主要借助于化學和電子染色內鏡，對腫瘤浸潤深度的判斷主要依靠超聲內鏡（EUS），但均缺乏統一的標準；準確的評估仍依靠術后標本的病理診斷。EUS判斷腫瘤浸潤深度的準確率僅為80%～90%，尤其是潰瘍型胃癌易被誤判［9］。

3.1 EUS EUS被認為是進行胃腸道腫瘤局部分期的最精確方法，常用以區分黏膜層與黏膜下層病灶，能發現最大徑5 mm以上的淋巴結。淋巴結的回聲類型、邊界和大小可作為主要的判斷標準，轉移性淋巴結多為圓形、類圓形低回聲結構，其回聲與腫瘤組織相似或更低，邊界清晰，內部回聲均勻，最大徑＞1 cm［10］。關于血管與淋巴結的鑒別，可通過移動鏡身從不同角度觀察，也可通過彩色多普勒功能加以判別。由于EUS探測深度淺，傳感器的可視度有限，用于評估遠處淋巴結轉移的準確度并不令人滿意［11］。一項關于EUS胃癌分期的meta分析指出，EUS胃癌分期的準確率為75%［12］。國際抗癌聯盟（UICC）和美國腫瘤聯合會（AJCC）頒布的第8版胃癌TNM分期系統中推薦EUS作為胃癌臨床診斷T分期的檢查方式［13］。

3.2 CT CT是胃癌術前分期的常規推薦方式。Seevaratnam等［14］進行的一項 meta分析匯集了40項臨床研究，共納入3 758例胃癌患者，結果顯示，CT檢查對于胃癌臨床T分期的診斷準確率為75%～85%，N分期的診斷準確率為66%，M分期的診斷準確率為82%。在CT檢查過程中應采用低張、氣/水充盈等手段以保證胃腔的充分擴張充盈［13］，多期增強掃描［13］，結合多平面重組圖像進行診斷，可將對胃癌臨床T分期的診斷準確率提高10%～20%［15］?；颊呷缬蠧T增強掃描禁忌證，則不建議行腹部掃描，不利于進行胃癌原發灶分期和胃周淋巴結的檢出。CT增強掃描對進展期胃癌的診斷靈敏度為65%～90%，遠高于早期胃癌的50%，因而不推薦將CT檢查作為胃癌的首選診斷方法，僅用于評估腫瘤遠處轉移和輔助EUS評估局部淋巴結侵犯［16-17］。此外，胸部CT檢查可較X線攝片更好地顯示胃癌的肺部轉移病灶［13］。需要判斷胃食管交界部癌的范圍和縱隔淋巴結轉移情況時應行胸部增強CT掃描。

3.3 MRI 增強肝臟MRI檢查對了解胃癌的遠處轉移情況與增強CT掃描的準確度基本一致，但對胃癌N分期的診斷準確率和判斷淋巴結侵犯的靈敏度均低于增強CT掃描［18］，故不推薦用MRI檢查對早期胃癌淋巴結侵犯進行評估。MRI顯像的軟組織分辨率優于CT，有利于檢出肝轉移灶，對臨床懷疑早期胃癌伴肝轉移，推薦使用肝細胞特異性造影劑以提高胃癌肝轉移診斷的靈敏度［19］。

3.4 正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）PET-CT檢查對胃癌各站轉移淋巴結的檢出靈敏度均較低，特別是對N1站轉移淋巴結的檢出率顯著低于CT檢查。因檢查費用較高，故不推薦用PET-CT檢查對早期胃癌淋巴結侵犯進行評估［20］。

3.5 腹腔鏡探查 診斷性腹腔鏡探查腹水或腹腔灌洗液細胞學檢查是目前診斷腹腔內游離癌細胞的金標準。雖然其診斷敏感性較低，但有助于發現肉眼無法識別的微轉移。有研究［21］結果表明，腹腔內游離的癌細胞是形成腹膜轉移的先決條件，是胃癌預后不良的獨立影響因素；腹腔游離癌細胞陽性可作為晚期胃癌的獨立診斷指標，診斷性腹腔鏡檢查應同時進行腹腔游離癌細胞檢查。目前腹腔鏡檢查主要適用于進展期胃癌的治療前診斷，以及新輔助化學治療、轉化化學治療后的療效評價［22］。

3.6 早期胃癌的內鏡手術 早期胃癌的內鏡下手術包括內鏡下黏膜切除術（EMR）和內鏡黏膜下剝離術（ESD）［23］。1984年，日本學者 Tada等［24］首次報道EMR用于早期胃癌局部病灶全層黏膜組織整塊切除后行病理學檢查，判斷腫瘤的浸潤深度。1994年Takekoshi等［25］發明尖端帶有陶瓷絕緣頭的新型電刀（IT刀），使更大胃腸道黏膜病灶的一次性完整切除成為可能。1999年日本專家Gotoda等［26］首先報道了使用IT刀進行早期胃癌的完整切除，2003年將其正式命名為ESD。

EMR是指在內鏡下行胃黏膜局部切除，深度可達到黏膜下組織。ESD則是在EMR的基礎上一次性完整切除包括黏膜全層、黏膜肌層和大部分黏膜下層。EMR與ESD手術適應證的最大區別在于兩種方法能夠切除的病變大小和深度不同。EMR對整塊切除的病變有大小限制且僅能切除黏膜層病灶；而ESD對整塊切除的病變無大小限制，可切除SM1層病灶。與EMR相比，ESD治療早期胃癌的整塊切除率和完整切除率更高，局部復發率更低，但穿孔等并發癥發生率更高［27］。

日本胃癌治療指南（2014年版）［28］采用EMR或ESD治療早期胃癌的絕對適應證為侵犯深度定義為T1a期、病灶最大徑≤2 cm且無潰瘍性病灶的分化型腺癌。相對適應證（針對c T1a期胃癌，只能行ESD而非EMR）：① 無潰瘍性病灶，病灶最大徑＞2 cm的分化型黏膜內癌；② 合并潰瘍，病灶最大徑≤3 cm的分化型黏膜內癌；③ 無潰瘍性病灶，病灶最大徑≤2 cm的未分化型黏膜內癌。對于EMR、ESD治療后局部黏膜病灶復發，可考慮再行1次ESD治療。

美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南［29］：因美國早期胃癌檢出率低，目前EMR和ESD在美國尚未廣泛用于臨床。無論在何部位，病灶最大徑≤2 cm的病變，ESD完整切除率顯著高于EMR。當早期胃癌病灶為原位癌，組織學類型為高分化（最大徑≤2 cm）、中分化（最大徑＜1.5 cm），局限于黏膜層（T1a期）無潰瘍，無淋巴結轉移，無淋巴血管浸潤時，可采用EMR治療。EMR或ESD治療低分化、有淋巴血管浸潤、有淋巴結轉移，或浸潤深層黏膜下層的胃癌，視作不完全切除，應考慮行胃切除術聯合淋巴結清掃。

內鏡下EMR是胃腸微創手術的巨大進步，EMR治療早期胃癌的大部分經驗來自胃癌發病率較高并能進行有效篩查的國家，比如日本和韓國。而ESD可完整切除腫瘤，對早期胃癌的治療更具優勢［30］。一項針對3年總體生存時間和無復發生存時間的回顧性研究［31］結果表明，ESD組的3年無復發率（98%）顯著高于EMR組（93%）。ESD組直徑＜5 mm的病灶完整切除率與EMR組的差異無統計學意義［32］。目前已有多項研究［33-34］證明，在嚴格選擇適應證的情況下，行開腹手術與內鏡手術的患者5年存活率（均＞90%）的差異無統計學意義。因此，EMR仍將是在胃癌診斷和治療方面具有良好前景的一項技術。由于缺乏長期的隨訪和生存數據，同時鑒于早期胃癌術前T分期的準確性并不令人滿意，因此不建議在臨床試驗以外常規應用內鏡技術，其應用也應僅限于在具有豐富經驗的醫學中心進行。

有日本學者［35］報道，當早期胃癌的術前診斷和分期困難時，診斷性的ESD切除也可以是一個獲得早期胃癌病理學診斷的好方法，但前提是早期胃癌病灶必須符合ESD絕對適應證。在ESD切除早期胃癌的同時也可明確胃癌的術前分期。

早期胃癌是可治愈的疾病，在考慮其安全、低侵襲和維系良好生活質量而開展的微創化診療方式的同時，必須首先保證根治性切除腫瘤。目前早期胃癌的手術范圍日趨縮小，對外科醫師相關知識和技術水平的要求卻更高了。術前應充分評估早期胃癌的浸潤深度、范圍、類型，以及有無多發病灶，在此基礎上根據每例患者自身的情況制定個體化的手術方案。對于早期胃癌，在缺乏準確、細致的分期技術時，標準根治性切除仍是合理的選擇，因為黏膜下癌偶爾會發生第2站淋巴結轉移，使早期胃癌的診斷產生誤差，腫瘤侵犯的深度可能是T2或者更深。對于有第2站淋巴結轉移和病理分型為低分化腺癌、黏液細胞癌或印戒細胞癌的較大腫瘤者，可選用胃癌根治聯合D2淋巴結清掃術。