薄型子宮內膜的治療進展

徐伊寧 孫曉溪

在人類輔助生殖技術（assisted reproduction technique，ART）周期中，子宮內膜容受性是影響胚胎種植率的主要因素之一，而子宮內膜的厚度會對子宮內膜容受性造成影響。目前研究認為，月經周期中子宮內膜的厚度在一定程度上了反映子宮內膜的功能狀態，過薄的子宮內膜會影響子宮內膜容受性并導致胚胎種植率降低，從而導致臨床妊娠率、活產率的下降。因此，探討薄型子宮內膜的病因和治療，對于改善子宮內膜容受性，提高胚胎種植率，從而提高臨床妊娠率、改善妊娠結局均具有重要意義。

1 薄型子宮內膜的評價標準

現今的研究并未對薄型子宮內膜的評價標準達成共識。有研究［1］認為，薄型子宮內膜指子宮內膜的厚度小于能夠使胚胎成功種植的厚度閾值。對于胚胎能夠成功種植的厚度閾值并不確定，現有的研究數據中胚胎成功種植的最低子宮內膜厚度僅為3.7 mm［2］。Richter等［3］發現，在1 294個體外受精（IVF）周期中，子宮內膜厚度＜9 mm時的臨床妊娠率約為53%，而子宮內膜厚度≥16 mm時的臨床妊娠率可升至77%。Shapiro等［4］認為，子宮內膜厚度最低為6 mm是胚胎成功種植的先決條件；而 Mc Williams等［5］則認為，影響ART周期的最低子宮內膜厚度為8 mm。Al-Ghamdi等［6］發現，在2 464個觀察周期中，臨床妊娠率從子宮內膜厚度≤6 mm時的29.4%升至≥17 mm時的44.4%。同時，測量時間的不一致也導致薄型子宮內膜的評價指標難以達成共識，現有的研究多將人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射日與移植日的內膜厚度進行比較。目前多數學者認為，在ART周期中，hCG注射日或給予黃體支持當天，超聲測定子宮內膜厚度＜7 mm就可以認為是薄型子宮內膜［7］。

2 薄型子宮內膜的病因和病理生理特點

薄型子宮內膜的主要病因：① 全身因素，包括內分泌系統功能和年齡因素等，子宮內膜雌激素和孕激素受體減少，以及生長激素（GH）分泌不足和排卵障礙等，都可能影響子宮內膜的正常生長［8］；② 子宮內膜血供不足，子宮肌瘤、子宮動脈栓塞等均可導致子宮內膜血供不足，從而使子宮內膜生長受限［9］；③ 子宮內膜損傷，如炎性反應、刮宮術和宮腔粘連等子宮內膜損傷都可以造成薄型子宮內膜，其中刮宮術被認為無論是否產生粘連都會導致薄型子宮內膜的發生［10］；④ 藥物，如避孕藥地諾孕素［11］、枸櫞酸克羅米酚［12］等；⑤ 不明原因性薄型子宮內膜可能與雌激素受體（ER）基因的多態性有關［13］；⑥ 其他，某些基礎疾病（如高血壓、糖尿?。?，以及不良生活習慣和體重過輕等因素均與薄型子宮內膜的發生有一定相關性［14］。

考慮到血供對子宮內膜的生長起著至關重要的作用，Miwa等［15］對其相關因素進行了評估研究，結果發現，薄型子宮內膜具有子宮螺旋動脈血流阻力大、腺上皮生長緩慢、血管發育不良和血管內皮生長因子（VEGF）表達減少的病理生理特點。

3 薄型子宮內膜的治療

3.1 激素相關療法

3.1.1 大劑量雌激素替代療法（HRT） HRT可使子宮內膜增厚，具有改善子宮內膜容受性的作用，因此被廣泛應用于ART中。臨床上多通過口服、皮下注射和肌內注射大劑量雌激素對患者進行治療，近年發現陰道給藥也不失為一種有效的給藥方式。張秦溪等［16］發現，研究組患者在月經周期第5天開始口服枸櫞酸克羅米酚50 mg/d，連用5 d，于月經周期的第10天開始通過超聲連續監測患者的卵泡發育情況，當卵泡直徑≥14 mm且內膜厚度＜7 mm時，改用芬嗎通雌二醇片（1 mg/片）每晚睡前陰道內給藥0.5 mg，至排卵后改為0.5 mg隔日1次，排卵后2周停藥。結果顯示，相較于僅口服枸櫞酸克羅米酚的對照組，加用雌二醇的研究組患者的血雌激素濃度、子宮內膜厚度和妊娠率均顯著提高（P值均＜0.05），且陰道給藥劑量僅需口服劑量的1/10即可達到與口服相同的效果。這是由于陰道給藥后雌激素通過陰道靜脈叢直接進入下腔靜脈，避免了肝臟的首過效應，而口服雌激素則有95%被肝臟代謝失活。目前，臨床上對于由枸櫞酸克羅米酚造成的薄型子宮內膜常選擇HRT進行治療。

3.1.2 他莫昔芬（TAM）治療 有學者［17］對61例胚胎解凍和移植（FET）的患者進行研究，其中TAM組（試驗組）于月經來潮第3～5天開始口服TAM 片，10 mg/片，20～40 mg/d，連續服用5 d；HRT組（對照組）于月經來潮第2天開始口服戊酸雌二醇（商品名為補佳樂，1 mg/片）4 mg/d，每4天增加2 mg，共服用12～14 d。結果顯示，相比于HRT組，TAM組子宮內膜準備時間較短（P＜0.05），子宮內膜厚度顯著增加（P＜0.05），故認為TAM可以促進體內雌激素的代謝，并在子宮內膜局部增加雌激素的合成，且能通過雌激素通路和非雌激素通路多途徑促使子宮內膜的生長，但該研究結果存在生化妊娠率偏高的問題。

3.1.3 h CG子宮內膜準備 Beretsos等［18］將50例至少有1次卵胞漿內單精子注射（ICSI）周期失敗的患者隨機分為兩組，對照組（28例）使用長療程基因重組促卵泡生成激素（r FSH），試驗組（22例）在對照組的基礎上使用hCG進行預處理。結果顯示，試驗組患者的子宮內膜質量顯著優于對照組（P＜0.05）。Papanikolaou等［19］對17例連續種植失敗的薄型子宮內膜不孕癥患者進行前瞻性隊列研究，在其HRT治療的第8或9天時，于皮下注射hCG 150 U/d，連續7 d，同時每天給予雌激素8 mg，7 d后使用超聲檢測患者的子宮內膜厚度。結果顯示，患者的子宮內膜厚度中位值從治療前的5.2 mm增至治療后的6 mm（P＝0.008），其中35.3%的患者的子宮內膜厚度增加＞20%，17%的患者的子宮內膜厚度＞7 mm，雖然仍有29.4%的患者的子宮內膜無增厚，但7例（41%）患者最終成功妊娠。該研究認為，早期應用hCG促進子宮內膜厚度增加可能與內膜的hCG和（或）黃體生成激素（LH）受體有關，而這些功能性受體的表達存在周期依賴性，作為主要的胚胎信號之一的hCG則發揮著啟動和維持妊娠的重要作用。因此，對于冷凍胚胎的種植，在HRT治療的增殖期連續7 d使用150 U hCG進行子宮內膜準備，不僅可使患者的子宮內膜增厚，還可以糾正子宮內膜容受性。由于該研究并未設置單純應用雌激素的對照組，因此子宮內膜增厚是HRT的作用還是由hCG啟動這一點仍存在爭議。

3.1.4 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH）-a治療 近年來，有研究者提出，在黃體期使用Gn RH-a作用于子宮內膜和黃體，有助于提高胚胎種植率和活產率。Qublan等［20］將120例薄型子宮內膜（子宮內膜厚度≤7 mm）患者分為安慰劑組（60例）和Gn RH-a治療組（60例，分別于采卵日、移植日、移植后3 d皮下注射Gn RH-a 0.1 mg各1次），結果顯示，Gn RH-a治療組患者治療后的雌二醇、孕酮水平均顯著高于安慰劑組（P值均＜0.05），子宮內膜厚度顯著大于安慰劑組（P＜0.05），胚胎種植率和臨床妊娠率顯著高于安慰劑組（P值均＜0.05）。該研究認為，GnRH-a可能通過內分泌-旁分泌途徑對內膜和黃體產生作用，從而改善子宮內膜容受性。

3.1.5 GH的應用 禹虹等［21］對5例無反應性薄型子宮內膜患者應用GH宮腔灌注聯合HRT進行FET，即在HRT基礎上，于月經周期第9～12天首次灌注GH，6 U/次，共4或5次，結果顯示，在GH宮腔灌注后，患者黃體酮日的內膜厚度顯著大于首次灌注時（P＜0.05）。因此，該研究認為GH既能增加子宮內膜厚度，又能改善子宮內膜容受性，有利于提高胚胎種植率和臨床妊娠率，其可能機制為GH在內膜作用于受體，通過內分泌-旁分泌途徑促使子宮內膜間質疏松、血管豐富、腺體豐富和腺腔增大，并促進多種內源性細胞因子分泌，從而改善子宮內膜容受性和胚胎種植環境，但該研究也提出宮腔灌注治療的安全性仍需考慮。

3.2 改善子宮內膜血流灌注相關療法

3.2.1 阿司匹林療法 阿司匹林可以通過作用于前列腺素I2（PGI2）合成過程中的環氧合酶（COX）降低血小板活性，改善局部血液循環；同時由于其具有抗炎作用，還可抑制由炎性反應引起的子宮血管收縮，從而降低子宮動脈阻力，改善子宮內膜血流灌注和子宮內膜容受性。然而，近來也有研究［22］認為，阿司匹林療法并不能提高胚胎種植率和臨床妊娠率，可見該方法仍存在爭議。

3.2.2 西地那非（sildenafil）的應用 有研究［23］將100例薄型子宮內膜不孕癥患者隨機分為兩組：對照組（50例）患者口服戊酸雌二醇片（3～6 mg/d），試驗組（50例）患者在對照組的基礎上加用陰道西地那非（商品名為萬艾可）50 mg，1～2次/d。結果顯示，試驗組患者的子宮內膜厚度顯著大于對照組（P＜0.05），子宮動脈搏動指數（PI）、阻力指數（RI）值均顯著低于對照組（P值均＜0.05）。提示該方法有助于增加局部血液循環，從而提高妊娠率。西地那非是環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑，通過抑制PDE5提高一氧化氮（NO）的舒血管作用，而PDE5分布于海綿體平滑肌、子宮動脈平滑肌等多種組織中。該研究認為，西地那非可作用于子宮動脈平滑肌，增加子宮動脈血流量，從而改善子宮內膜發育，因此可應用于薄型子宮內膜或反復種植失敗患者的治療。

3.2.3 己酮可可堿（pentoxifylline，PTX）和維生素E的應用 Acharya等［24］觀察了20例薄型子宮內膜（子宮內膜厚度≤6 mm）患者的治療情況，患者每天應用800 mg PTX和1 000 U維生素E，平均持續用藥時間8.1個月，子宮內膜厚度中位值從用藥前的4.37 mm增至用藥后的6.05 mm，8例患者最終成功妊娠。該研究認為，PTX作為甲基黃嘌呤衍生物，具有舒張血管、抑制炎性反應、降低血黏度等功能，并可通過對TNF-α的拮抗作用提高胚胎種植率。維生素E作為重要的抗氧化劑，則通過抑制氧化應激來保護胚胎種植。Cicek等［25］應用枸櫞酸克羅米酚聯合維生素E（400 U/d）刺激排卵（53例），對照單獨應用枸櫞酸克羅米酚刺激排卵（50例）。結果發現，維生素E能增強不明原因的不孕癥患者的子宮內膜反應性，提示維生素E對薄型子宮內膜可能產生療效，但該療法存在治療周期過長的問題。

3.2.4 神經肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）和生物反饋療法Bodombossou-Djobo等［26］對41例薄型子宮內膜（子宮內膜厚度≤7 mm）患者進行研究，治療組（20例）患者在HRT基礎上從月經周期第9或10天開始每天行間斷性陰道NMES 20～30 min，對照組（21例）予常規HRT準備子宮內膜。結果顯示，治療組患者治療后的子宮內膜厚度顯著增加，子宮內膜厚度中位值從治療前的5.60 mm增至治療后的7.93 mm（P＜0.05），而對照組者的子宮內膜厚度從治療前的5.50 mm增至治療后的6.78 mm（P＜0.05）；治療組的妊娠率（42%）有高于對照組（35%）的趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組中僅3例患者對該療法無反應。需要注意的是，該研究將治療時間選在患者月經周期的第9或10天以防止過度出血，同時將陰道流血和其他出血性疾病作為禁忌證。NMES具有刺激平滑肌舒縮的功能，可能通過調控子宮內膜血管平滑肌的舒縮來加快血液流速，降低子宮動脈血流阻力，促進子宮內膜血流灌注，使子宮內膜厚度增加。

3.3 粒細胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）的應用 G-CSF是具有生長因子和細胞因子功能的糖蛋白，可由多種組織細胞產生，包括內皮細胞、巨噬細胞和其他免疫細胞，具有免疫調節、保護血管、促進血管生長發育的作用，臨床上多將其應用于預防和治療腫瘤放射治療或化學治療后引起的白細胞減少癥，以及骨髓造血機能障礙和骨髓增生異常綜合征等。近年來的研究發現，G-CSF參與卵泡的生長發育、排卵、卵巢刺激和妊娠等多個環節，且子宮內膜有G-CSF及其受體的表達，從而提出G-CSF可用于治療薄型子宮內膜。

Gleicher等［7］發現，4例經雌激素和血管舒張藥治療后子宮內膜準備仍不充分的患者，在行G-CSF子宮腔灌注后，子宮內膜厚度在48 h內至少增至7 mm，且均成功妊娠。之后他們對21例薄型子宮內膜不孕癥患者進行隊列研究，在hCG注射前6～12 h使用30 m U（300μg/m L）G-CSF宮腔灌注，結果顯示，在G-CSF灌注到胚胎種植之間的（5.2±1.9）d中，患者的子宮內膜厚度從（6.4±1.4）mm 增至 （9.3±2.1）mm（P＜0.001）［27］，但該研究存在樣本量較小和缺少對照組的問題。Xu等［28］對82例薄型子宮內膜患者進行隊列研究，結果提示，薄型子宮內膜患者在新的FET周期進行G-CSF治療（在有1個卵泡生長至12 mm×12 mm的情況下，宮腔灌注G-CSF 300μg）能使子宮內膜增厚且有利于提高胚胎種植率和妊娠率。該研究認為，可能是由于G-CSF刺激了內膜干細胞或骨髓干細胞，從而促進子宮內膜生長。Li等［29］對2016年8月前G-CSF治療不孕癥的相關文獻進行meta分析，結果顯示，薄型子宮內膜或反復IVF失敗患者的種植率、生化妊娠率均顯著升高，但并未發現有子宮內膜厚度有顯著改變。

3.4 干細胞的應用 骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）指骨髓中的間充質干細胞（MSCs），可自我更新，并具有多向分化的潛能，由于其來源廣泛且易于分離培養，因此被廣泛應用于各系統疾病的治療中。近年來有研究認為，BMSCs可向子宮內膜細胞分化，從而增厚子宮內膜，改善子宮內膜容受性，有治療薄型子宮內膜的可能。Zhao等［30］將72只雌性大鼠隨機分為3組（每組24只），實驗組大鼠于建模后6～8 h經尾部靜脈注射BMSCs，對照組大鼠在建模后6～8 h經尾部靜脈注射0.9%氯化鈉溶液，空白組大鼠為正常大鼠不予治療措施。結果發現，相較對照組和空白組大鼠，實驗組大鼠的子宮內膜顯著增厚，細胞角蛋白、波形蛋白、整合素αβγ3和白細胞抑制因子（LIF）表達顯著增多，部分促炎性細胞因子（TNF-α和IL-1β）表達顯著減少，抗炎性細胞因子（堿性成纖維細胞生長因子和IL-6）表達顯著增多（P值均＜0.05）。因此認為，BMSCs可能通過其遷移分化和免疫調節的功能對薄型子宮內膜產生治療作用，并能改善子宮內膜容受性。因此，Zhao等［31］之后又對BMSCs宮腔灌注的給藥方式進行研究，將48只薄型子宮內膜大鼠分為實驗組（24只，予BMSCs宮腔注射）和對照組（24只，予0.9%氯化鈉溶液宮腔注射），另選擇24只正常大鼠作為正常組。結果同樣發現，實驗組大鼠的子宮內膜增厚、LIF表達增多、促炎性細胞因子表達減少、抗炎性細胞因子表達增多。因此認為，BMSCs能夠對薄型子宮內膜產生療效，但該研究并未對兩種不同的給藥方式進行對比研究，故無法比較兩種給藥方式的優劣。

3.5 其他

3.5.1 子宮內膜微刺激術 有研究［32］認為，子宮內膜微刺激術可以清除內膜局部的組織病理改變，刺激上皮和基質細胞增生，促進螺旋小動脈生成和調節毛細血管舒縮等，從而促進子宮內膜生長發育，改善子宮內膜容受性，進而提高臨床妊娠率。

3.5.2 子宮輸卵管造影治療 有研究者［33］對29例排卵后子宮內膜厚度均＜8 mm的不孕癥患者進行子宮輸卵管造影治療，結果顯示，治療后，排卵后子宮內膜厚度＞10 mm者9例，子宮內膜厚度為＞9～10 mm者6例，子宮內膜厚度為8～9 mm者7例，子宮內膜厚度為6～＜8 mm者7例，考慮可能是造影劑對宮腔機械沖洗和分離粘連的作用，或是由于碘的殺菌作用，最終促使了患者的子宮內膜增厚。

3.5.3 高壓氧療法 Mitrovic′等［34］對32例不明原因的不孕癥患者進行高壓氧治療，在患者月經周期第5天開始，每天2～3 ATA（1 ATA＝100 k Pa），70 min，持續7 d。結果發現，患者治療后的子宮內膜厚度較治療前顯著增加（P＜0.001），考慮是高壓氧治療提高了子宮內膜組織的血氧含量，從而有利于血管和側支循環的生長。3.5.4 中醫療法 中醫認為，使用活血化瘀類中藥能促進盆腔血液循環，從而改善子宮內膜容受性；使用補腎活血中藥能改善內分泌功能，從而促進子宮內膜生長，達到改善子宮內膜容受性的目的。有研究者認為，復方丹參滴丸、復方玄駒膠囊、固腎安胎丸等中藥制劑能夠對薄型子宮內膜起到治療作用。

3.5.5 富血小板血漿（PRP）療法 有學者［35］于冷凍胚胎移植周期中給予薄型子宮內膜患者PRP宮腔內灌注治療，結果顯示，試驗組患者黃體酮日的子宮內膜厚度顯著大于對照組同時間點（P＜0.05）。由此認為，PRP具有促進子宮內膜增厚、改善薄型子宮內膜患者臨床妊娠結局的臨床效果，可作為薄型子宮內膜臨床治療的一種安全、有效的新方法。

4 小結與展望

良好的子宮內膜容受性是胚胎種植的基礎，而子宮內膜厚度無疑是判斷子宮內膜容受性的標準之一。由于薄型子宮內膜的病因和發生機制尚不清楚，診斷的評價標準仍不明確，以及缺乏大樣本量的研究等原因，導致了其治療困難。薄型子宮內膜的治療方法尚處于研究階段，新的療法如血管基質片段細胞的應用等陸續被提出，已有的治療方法也在不斷完善。同時，薄型子宮內膜的治療應采用個體化的方法，針對不同情況選擇不同的療法，如抗雌激素藥物導致的薄型子宮內膜應用HRT治療，黃體期支持治療可選用GnRH-a治療，必要時采用多種療法聯合應用等。

綜上所述，對于薄型子宮內膜的治療應當更注重個體化的治療，結合患者自身情況選擇合適的治療方案，從而改善治療效果和結局。