支氣管熱成形術治療重癥哮喘作用機制、操作流程及臨床應用的研究進展

魏瑤娜，吳世滿

支氣管熱成形術（bronchial thermoplasty，BT）主要通過Alair系統對局部氣道平滑肌進行射頻消融而達到緩解重癥哮喘癥狀的目的，有利于防止支氣管過度收縮［1］，是一種內鏡下、微創性重癥哮喘治療方式。由于大量動物實驗、臨床前試驗及臨床試驗均證實BT治療重癥哮喘安全、有效，因此2010年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準BT用于治療18 歲以上、長期使用吸入性糖皮質激素及長效β2-受體激動劑但仍難以控制的難治性哮喘［2］，2014年歐洲呼吸學會（ERS）/美國胸科學會（ATS）指南推薦BT用于治療成人重癥哮喘，我國于2014年2月批準BT用于治療重癥哮喘。本文對BT治療重癥哮喘的作用機制、操作流程及臨床應用進行了綜述，現報道如下。

1 BT的作用機制

哮喘本質上是由各種刺激引起的氣道平滑肌收縮，而氣道平滑肌細胞是機體應對各種刺激引起的支氣管收縮的效應器［3］。研究表明，哮喘患者氣道平滑肌細胞數量多于正常人，而氣道平滑肌細胞在重癥哮喘患者慢性炎癥加重及氣道重塑過程中發揮著重要作用，且與非致命性哮喘患者相比，致命性哮喘患者氣道平滑肌細胞明顯增殖及肥大，BT可通過將射頻能量轉化為熱能而削減支氣管壁增生、肥厚的平滑肌細胞，進而減輕支氣管痙攣等［4］。CHAKIR等［5］研究表明，BT可有效減少哮喘患者氣道上皮下纖維化，有利于減輕氣道重塑。DENNER等［6］研究結果顯示，BT可有效降低重癥哮喘患者轉化生長因子-β1、趨化因子配體5水平及支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞含量，有利于減輕氣道炎癥、氣道重塑，但PRETOLANI等［7］認為，BT對嗜酸粒細胞和中性粒細胞并沒有影響，只對單核-巨噬細胞具有增加作用，因此，BT對氣道炎癥和炎性因子的影響尚存在爭議。BERGQVIST等［8］于2015年首次報道稱BT可有效減少重癥難治性哮喘患者氣道末梢神經纖維；FACCIOLONGO等［9］研究表明，BT可有效減少重癥哮喘患者黏膜下層及平滑肌層神經纖維數量，減弱誘導支氣管痙攣的神經反射，且該神經消融作用會持續存在。PRETOLANI等［7］研究結果顯示，BT可有效減少重癥難治性哮喘患者氣道平滑肌、神經內分泌上皮細胞及支氣管神經末梢，有利于減輕氣道狹窄及支氣管反應性結構異常。綜上，目前BT的具體作用機制尚未完全明確，仍需進一步研究證實。

2 BT的操作流程

BT一般分3次完成，其中第一次為右肺下葉BT，第二次為左肺下葉BT，第三次為雙肺上葉BT。由于右肺中葉病變會造成典型的長而窄的支氣管狹窄并可能增加慢性損傷發生風險，BT后炎癥易引發右中葉綜合征等［1，10］，因此右肺中葉病變一般不采用BT治療。此外，由于BT后局部支氣管管壁損傷會導致炎性反應加重、管壁水腫或分泌物增加，引起哮喘急性加重等［11］，因此兩次BT之間應至少間隔3周。完整的BT操作流程包括術前全面評估、術前用藥及麻醉、手術操作、術后管理及并發癥的預防。

2.1 術前全面評估 術前全面評估內容包括診斷、環境因素的控制及吸入性藥物使用方法是否正確、哮喘控制情況及用藥依從性、合并癥（包括高血壓、糖尿病、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、鼻炎/鼻竇炎、胃食管反流病等）、支氣管鏡術前常規檢查（包括傳染系列、血常規、心電圖、心臟彩超等），并需停用支氣管鏡檢查相關藥物［11］，之后根據術前全面評估結果確定是否行BT、是否需改善全身營養狀況、是否需控制合并癥等。

2.2 術前用藥及麻醉 對于完成術前全面評估后擬行BT的患者，需于術前5 d開始給予潑尼松（或等效劑量糖皮質激素）30～50 mg/d口服，以減輕術后氣道炎性反應；麻醉方式主要包括局部麻醉聯合鎮靜和鎮痛或全身麻醉［11］。

2.3 手術操作 對于擬行BT的患者，支氣管鏡檢查當天應再次評估其是否存在哮喘急性發作或呼吸道感染，術前還應進行徹底的支氣管鏡檢查，出現氣道分泌物增多、氣道炎癥、氣道水腫等情況者應考慮暫停或延緩手術［11］；第二次或第三次BT前還應仔細檢查之前治療過的氣道是否存在異常，發現異常則需要推遲手術［12］。制定支氣管激活的順序以實現整個目標氣道的連續非重疊治療是保證BT順利進行的關鍵，建議順序為從遠端到近端（5 mm間隔）、從角度小到角度大的氣道，每次治療持續時間約為10 s，目標溫度為65 ℃，全部支氣管激活后需再次檢查氣道，清除分泌物后結束手術操作［11］。

2.4 術后管理及并發癥的預防 手術結束時應對患者進行密切監測，術后并發癥多發生于術后1 d內并于1周內自行緩解或經對癥治療后緩解，患者術后最大呼氣流量（PEF）達到其術前最佳值的80%以上或第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）達到其術前的80%以上且一般狀況良好方可離院［11］。

3 BT的臨床應用

3.1 BT治療重癥哮喘的必要性 哮喘是一種具有明顯異質性和多種臨床表現的慢性氣道炎性疾病，據統計，全球范圍內至少有3億哮喘患者，其中我國哮喘患者數量約為3 000萬且哮喘患病率呈逐年升高趨勢［13］。多數哮喘患者經規范化藥物治療可緩解，但部分哮喘患者即使使用了大劑量激素甚至是口服激素仍不能有效緩解，即重癥哮喘。據統計，重癥哮喘患者占所有哮喘的5%～10%［14］，我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率約為1.24%，其中重癥哮喘約占5.99%［14-16］。近年來，重癥哮喘患者住院及急診就診頻率明顯升高并消耗了巨大的公共衛生資源［2］，據統計，2013—2014年間哮喘急性發作患者住院治療的直接費用達11 603元（每人每次）［14］。因此，重癥哮喘的治療形勢相當嚴峻，采用BT治療重癥哮喘很有必要。

3.2 國內外應用現狀

3.2.1 動物實驗 DANEK等［17］于2004年率先在犬模型上進行BT的實驗性研究，結果發現BT后犬氣道平滑肌明顯減少甚至消失，同時氣道對乙酰膽堿的反應性降低，且BT作用時間可維持3年以上。BROWN等［18］進行的臨床前研究亦證實，BT作用時間可維持3年以上且耐受性良好，并發現氣道平滑肌質量下降與氣道高反應性下降呈負相關。上述動物實驗為后續BT的臨床研究提供了理論依據。

3.2.2 臨床試驗 COX等［19］于2006年首次將BT用于治療16例輕中度哮喘患者，并通過術后12周、1年、2年隨訪證實BT可降低輕中度哮喘患者氣道高反應性，且BT作用時間可維持至少2年，患者耐受性良好、并發癥多是短暫的，但該研究僅納入了輕中度哮喘患者，BT治療中重度哮喘患者的有效性及安全性尚不確定。

COX等［20］進行的第一項關于BT治療中重度哮喘有效性及安全性的隨機、對照、多中心臨床試驗共納入112例中重度哮喘患者，經過12個月隨訪發現，BT可有效減輕中重度哮喘患者治療后6、12個月急性發作程度、增加無癥狀天數、提高哮喘控制效果及患者生活質量等；術后并發癥主要為氣道炎癥，包括哮喘急性惡化、胸膜炎等（經對癥治療后好轉）。THOMSON等［21］進行的5年隨訪研究結果亦證實了BT治療哮喘的安全性及其維持肺功能穩定的作用。

PAVORD等［22］進行的第二項關于BT治療重度哮喘有效性及安全性的隨機、對照、多中心臨床試驗共納入32例有癥狀的重度哮喘患者，經過52周隨訪發現，BT可有效改善重度哮喘患者治療后第22、52周急救藥物使用情況、哮喘控制問卷評分，但隨訪期間包括哮喘癥狀惡化在內的呼吸不良事件發生風險升高，2例患者出現肺不張且其中1例患者需支氣管鏡治療；呼吸不良事件多在術后1 d內出現并經1周對癥治療后好轉。PAVORD等［23］進行的一項5年隨訪研究結果顯示，重癥難治性哮喘患者經BT治療后急診就診次數及住院次數、肺功能均未見明顯惡化，進一步證實了BT治療重癥哮喘的安全性。但上述兩項研究均未采用盲法且對照組干預措施為藥物治療。

CASTRO等［24］于2010年進行的一項多中心、隨機、雙盲、假對照臨床試驗共納入288例重度哮喘患者，經過12個月隨訪發現，BT可有效提高重度哮喘患者哮喘生活質量評分，減輕哮喘惡化程度，減少工作/上學損失天數、急診就診次數及住院次數，但短期（治療后6周）內呼吸不良事件增加，多為典型的氣道刺激癥狀、哮喘惡化、上呼吸道感染并多在術后1 d內出現，經標準治療平均7 d可緩解；1例患者出現咯血，經支氣管動脈栓塞治療后好轉。WECHSLER等［25］通過對162例行BT的重癥持續性哮喘患者隨訪5年發現，與治療后1年相比，重癥持續性哮喘患者經BT治療后5年嚴重病情加重次數平均減少44%，治療后5年急診就診次數平均減少78%，且哮喘維持用藥劑量降低，肺功能及呼吸不良事件發生率保持穩定，行胸部高分辨率CT檢查未發現明顯肺部結構變化，進一步證實了BT治療重度持續性哮喘的有效性及安全性。

4 BT的局限性

上述隨機、對照臨床試驗證實BT在改善重癥哮喘患者生活質量、減少急診就診次數及住院次數、降低哮喘維持用藥劑量方面安全、有效，隨訪研究證實BT可維持重癥哮喘患者肺功能穩定且作用持續時間較持久，但BT治療至少需要3次支氣管鏡檢查，加上一次性導管、麻醉及處理術后并發癥等產生的費用，導致部分重癥哮喘患者會由于治療費用的高昂及術后癥狀加重或并發癥的出現而放棄治療。此外，BT對專業操作技術水平要求較高，常需要支氣管鏡專家、麻醉師及哮喘專家等協作完成，因此BT在我國的臨床推廣及應用尚存在一定困難及限制因素。

5 小結與展望

現有研究結果證實，BT治療重癥哮喘安全、有效并已開始逐步推廣，但BT的具體作用機制尚未完全明確，其作用機制可能比單純地減少氣道平滑肌質量更為復雜，今后仍需進一步探討BT對氣道病理生理學的影響，包括氣道炎癥、氣道重塑及神經支配等。此外，BT并非對所有重癥哮喘患者均有效，仍需進一步探討BT獲益人群臨床特征、臨床表型及預測因子等，進而明確BT治療重癥哮喘的最佳指征，提高BT治療重癥哮喘的有效性。

文獻檢索策略

中文檢索詞：“支氣管哮喘”或“哮喘”或“氣道高反應”和“支氣管熱成形術”；英文檢索詞：“bronchial thermoplasty”or“ asthma”or“bronchia hyperresponsiveness”or“BHR”or“AHR”or “airway hyperresponsiveness”and“bronchial thermoplasty”or“BT”；檢索數據庫：中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網，the Cochrane Library，PubMed，EMBase，Web of Science Core Collection，Library of Congress；檢索時間：建庫至2019年1月；語種：中、英文。