ST段抬高型心肌梗死后心肌內(nèi)出血的研究進(jìn)展

劉雅妮，陳鳳英

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及溶栓/抗栓治療可有效重建冠狀動脈血運(yùn)，改善心肌缺血狀態(tài)，是臨床治療ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的主要手段，其有助于降低STEMI患者病死率，但PCI等再灌注治療可導(dǎo)致STEMI患者出現(xiàn)再灌注心律失常、心肌頓抑及微血管損傷等，增加心肌再梗死、心力衰竭、心源性猝死等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險。此外，心肌梗死或缺血后再灌注治療還可導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)及功能改變，如微血管梗阻（microvascular obstruction，MVO）、血小板聚集、微血管痙攣、炎性反應(yīng)及毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷等。

研究表明，成功行PCI的STEMI患者微血管損傷發(fā)生率約為40%［1］，其中梗死區(qū)微血管損傷主要表現(xiàn)為MVO和廣泛的紅細(xì)胞外滲，即心肌內(nèi)出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）［2-3］，且MVO和IMH與梗死面積增大、不良心室重構(gòu)、射血分?jǐn)?shù)降低及預(yù)后不良等有關(guān)［4-8］。因此，微血管損傷可能主要包括MVO和IMH，二者均可通過心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）檢查明確診斷［2］，其中MVO以無復(fù)流現(xiàn)象（no flow phonomenon，NFP）最為常見并備受臨床關(guān)注，但I(xiàn)MH尚未引起臨床足夠重視。本文主要綜述了STEMI后IMH的病理生理機(jī)制、診斷、相關(guān)因素及臨床意義等，以期提高臨床對該病的認(rèn)識及STEMI治療水平。

1 IMH的概念

MVO主要表現(xiàn)為NFP，指盡管已進(jìn)行血運(yùn)重建并開通了心外膜冠狀動脈但仍限制充分組織灌注的微血管改變，其主要與細(xì)胞毒性因子突然釋放引起血管收縮、心肌細(xì)胞水腫、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、動脈粥樣硬化斑塊碎片及表面微栓子脫落而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板聚集、堵塞血管管腔有關(guān)［9］。IMH主要表現(xiàn)為廣泛的紅細(xì)胞外滲，主要由微血管結(jié)構(gòu)及功能完整性遭破壞所致，可在一定程度上反映心肌缺血再灌注損傷程度。有研究者認(rèn)為，IMH是MVO的一種嚴(yán)重類型，梗死區(qū)核心部位IMH會隨著MVO進(jìn)展而進(jìn)展，且PCI后數(shù)小時內(nèi)IMH范圍有擴(kuò)大趨勢［10］。

2 IMH的病理生理機(jī)制

IMH的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全明確。研究表明，冠狀動脈閉塞時間持續(xù)超過40 min就會造成心肌細(xì)胞不可逆性損傷并以波陣面形式由心內(nèi)膜向心外膜擴(kuò)散，同時某些毒性物質(zhì)突然釋放導(dǎo)致血管收縮及中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板聚集而堵塞血管管腔，心肌缺血進(jìn)一步加重而導(dǎo)致心肌細(xì)胞水腫、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及動脈粥樣硬化斑塊脫落形成微血栓等，最終造成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及毛細(xì)血管完整性喪失，再灌注治療后、心肌血流恢復(fù)時血流從毛細(xì)血管進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而引發(fā)IMH［11］。

CARRICK等［10］通過連續(xù)CMR檢查發(fā)現(xiàn)，STEMI患者M(jìn)VO嚴(yán)重程度在直接PCI后4～12 h達(dá)到峰值并在PCI后2 d保持穩(wěn)定，發(fā)病第10天開始減輕；?RN等［11］研究發(fā)現(xiàn)，與僅在直接PCI后第2天出現(xiàn)MVO的STEMI患者相比，直接PCI后1周內(nèi)持續(xù)存在MVO的STEMI患者左心室不良重構(gòu)發(fā)生風(fēng)險較高，而IMH嚴(yán)重程度在直接PCI后第3天達(dá)到峰值，第10天逐漸減輕。HAMIRANI等［5］通過T2加權(quán)成像或T2*成像發(fā)現(xiàn)，早期出現(xiàn)MVO的STEMI患者IMH發(fā)生率為60%～65%，晚期出現(xiàn)MVO的STEMI患者IMH發(fā)生率為50%～55%，而接受再灌注治療的STEMI患者IMH發(fā)生率為35%～40%。

3 IMH的診斷

CMR對組織缺血及出血具有高度敏感性，可在PCI后3～7 d及出院后 3～4個月檢出 IMH［12］，CMR 的多種序列如T1、T2及T2加權(quán)等均可用于診斷IMH，其中T2序列對IMH的診斷價值高于T1序列，因此T2及T2加權(quán)序列在IMH的診斷方面應(yīng)用最為廣泛。

3.1 釓延遲增強(qiáng)心臟磁共振成像（LGE-CMR） CMR可直觀觀察、量化判斷心肌梗死面積、MVO及IMH，而LEGCMR可更準(zhǔn)確地評估心肌梗死面積及MVO嚴(yán)重程度，LEGCMR高信號區(qū)域低信號核心區(qū)常被認(rèn)為是MVO。

3.2 T2及T2加權(quán)序列 正常心肌組織T2序列呈現(xiàn)低信號，STEMI患者由于局部心肌組織血流減少、能量匱乏及心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶功能減弱、細(xì)胞膜功能受損而導(dǎo)致離子轉(zhuǎn)運(yùn)困難、胞內(nèi)Na+濃度升高、細(xì)胞水腫及含水量增加，造成T2序列弛豫時間延長、信號強(qiáng)度增加［13］。T2序列高信號區(qū)域低信號核心區(qū)常被認(rèn)為是IMH，而IMH在T2序列呈現(xiàn)低信號的主要原因與血紅蛋白分解產(chǎn)物的順磁效應(yīng)有關(guān)。有學(xué)者采用免疫組化方法對急性心肌梗死犬心臟組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，慢性鐵沉積可引起巨噬細(xì)胞聚集且鐵沉積部位存在長期炎性反應(yīng)［14］。 KALI等［15］研究表明，IMH導(dǎo)致梗死區(qū)殘余心肌鐵可能是造成長期慢性炎癥的主要原因，且梗死區(qū)殘余心肌鐵程度與炎癥標(biāo)志物及左心室不良重構(gòu)有關(guān)。BULLUCK等［16］研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者中IMH、隨訪期間梗死區(qū)殘余心肌鐵程度與周圍梗死組織中持續(xù)升高的T2加權(quán)高信號及左心室不良重構(gòu)有關(guān)。

T2及T2加權(quán)序列均屬無創(chuàng)檢查，二者均可區(qū)別出血性與非出血性心肌梗死、診斷IMH且敏感性較高，但目前究竟是T2序列還是T2加權(quán)序列更適合確定IHM的存在尚未達(dá)成共識。O'REGAN等［17］研究表明，心肌梗死后IMH患者由于血紅蛋白分解產(chǎn)物造成T2序列弛豫時間縮短、血紅蛋白分解產(chǎn)物及高鐵血紅蛋白的順磁性效應(yīng)造成T2序列弛豫時間延長、水腫的心肌組織信號增強(qiáng)等相互抵消、中和后T2信號減弱及對IMH的敏感性降低；而T2加權(quán)序列對組織水腫的敏感性較低，但對血紅蛋白分解產(chǎn)物敏感性較高，因此與T2序列相比，T2加權(quán)序列可能更適合診斷STEMI后IMH。

4 IMH的相關(guān)因素

4.1 閉塞冠狀動脈開通時間 GARCIA-DORADO等［18］通過69只豬心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈閉塞持續(xù)時間≥45 min并維持再灌注治療≥30 min后再灌注的心肌梗死區(qū)內(nèi)出血、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在梗死心肌組織的透壁切片中間部分最大并從心外膜到心內(nèi)膜逐漸減小，但冠狀動脈閉塞持續(xù)時間＜30 min時行再灌注治療并未發(fā)現(xiàn)明顯的紅細(xì)胞外滲；此外，未行再灌注治療的冠狀動脈閉塞60 min后與90 min后，心肌梗死面積及IMH嚴(yán)重程度并無明顯差異，證實(shí)冠狀動脈閉塞持續(xù)時間≥45 min時再灌注治療與IMH有關(guān)，而冠狀動脈閉塞持續(xù)時間＜30 min時再灌注治療則有利于防止或減少IMH的發(fā)生。

4.2 心肌梗死部位 研究表明，前壁心肌梗死是IMH的獨(dú)立危險因素，且與單純前壁心肌梗死患者相比，前壁心肌梗死并IMH患者預(yù)后較差，射血分?jǐn)?shù)較低，心力衰竭發(fā)生風(fēng)險及死亡風(fēng)險較高，而由于左主干或左前降支閉塞常會導(dǎo)致更大面積的心肌梗死，因此部分研究者將該結(jié)論與包括IMH在內(nèi)的微血管損傷聯(lián)系在一起，認(rèn)為IMH與更嚴(yán)重的心肌梗死、較差的左心室功能、增大的左心室、較大的梗死面積及短期CMR顯示的較嚴(yán)重的MVO有關(guān)［3］，因此在設(shè)計(jì)旨在使IMH風(fēng)險最低的治療方案時會將心肌梗死部位作為風(fēng)險評估的一部分并以此來制定適合高風(fēng)險患者的可能有效的額外治療方案［4］。此外，上述研究結(jié)果與IMH患者中前壁心肌梗死者所占比例較高無關(guān)，因此其不僅適用于評估前壁心肌梗死患者，但STEMI并IMH患者左心室功能恢復(fù)情況、死亡及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險等仍需長期隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)［3，19-21］。GARCIA-DORADO等［18］研究結(jié)果顯示，直接PCI后IMH發(fā)生率約為35%，其認(rèn)為IMH常出現(xiàn)在直接PCI后，而IMH主要與微血管損傷/MVO、梗死面積、缺血區(qū)域存活心肌及心肌缺血時間有關(guān)，梗死面積尤其是晚期MVO及其嚴(yán)重程度是IMH最有力的預(yù)測因素。GANAME等［20］研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)IMH的急性心肌梗死患者約50%為左前降支病變，而右冠狀動脈病變所致急性心肌梗死患者IMH發(fā)生率最低，約為29%。

4.3 高血壓 有研究表明，高血壓病史與急性心肌梗死患者廣泛IMH低風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)，但其病理生理機(jī)制可能很難理解：高血壓病史并非血管暴露于高血壓的真實(shí)反映，未察覺及未被治療的高血壓患者很容易被錯誤分類，一方面這種關(guān)系與直覺不符，如之前將高血壓與冠狀動脈（微）血管重塑及內(nèi)皮功能障礙相聯(lián)系［22］、高血壓和IMH均與STEMI患者不良預(yù)后相關(guān)等；另一方面部分高血壓患者入院前就已接受藥物治療，可能存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及他汀類藥物的保護(hù)作用，但入院前使用的治療高血壓的藥物除β-受體阻滯劑外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物及鈣通道阻滯劑均與廣泛的IMH無關(guān)。因此，高血壓病史與急性心肌梗死患者廣泛IMH低風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)這一結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。

4.4 GPⅡb/Ⅲa拮抗劑 AMIER等［3］研究發(fā)現(xiàn)，成功行再灌注治療的STEMI患者中約70%出現(xiàn)MVO，但其中只有54%出現(xiàn)IMH，且前壁心肌梗死及圍術(shù)期使用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是STEMI患者IMH的獨(dú)立危險因素。IMH及其嚴(yán)重程度與嚴(yán)重的心肌梗死、左心室功能短期內(nèi)快速下降有關(guān)，PCI過程中給予GPⅡb/Ⅲa拮抗劑有利于縮小STEMI患者心肌梗死面積，但GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對遠(yuǎn)期左心室功能恢復(fù)及減少M(fèi)ACE發(fā)生的效果是矛盾的，且提前給予足量雙聯(lián)抗血小板治療并不能有效降低STEMI患者病死率［23-26］，因此GPⅡb/Ⅲa拮抗劑更易導(dǎo)致STEMI患者出現(xiàn)IMH。近期研究證實(shí)，STEMI患者經(jīng)GPⅡb/Ⅲa拮抗劑治療后再給予強(qiáng)有力的抗血小板治療與IMH有關(guān)［27-28］。

5 IMH的臨床意義

再灌注治療技術(shù)出現(xiàn)之前，尸檢研究很少發(fā)現(xiàn)出血性心肌梗死，溶栓及再灌注治療技術(shù)興起后，尸檢研究中出血性心肌梗死檢出率明顯升高。有研究表明，直接PCI后IMH主要由嚴(yán)重心肌缺血后心肌再灌注治療及微血管損傷共同作用所致，約81%的IMH患者同時存在MVO，但僅存在MVO的患者心肌梗死面積較小，且通過T2加權(quán)圖像發(fā)現(xiàn)的IMH與不良心室重構(gòu)、不良預(yù)后密切相關(guān)［11］。CARRICK等［10］研究表明，與通過T2加權(quán)成像發(fā)現(xiàn)的MVO相比，IMH與不良臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)性更強(qiáng)。此外，病理生理機(jī)制構(gòu)成了現(xiàn)代影像學(xué)成像技術(shù)尤其是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的基礎(chǔ)，但目前MRI尚未被確立為診治急性心肌梗死的常規(guī)檢查手段，而由于MRI尤其是CMR可提供持續(xù)的、可靠的病理生理信息，因此其在診斷、治療STEMI患者IMH及評估其預(yù)后方面的應(yīng)用前景廣闊。

6 小結(jié)與展望

目前，關(guān)于MVO和IMH預(yù)防或治療方法的研究報道較少［29］，且關(guān)于STEMI后IMH的臨床研究隨訪時間多為6個月～1年，因此IMH的病理生理機(jī)制、診斷、相關(guān)因素及臨床意義等仍需更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)，而探討診斷STEMI后IMH的“金標(biāo)準(zhǔn)”并進(jìn)行量化評估對于指導(dǎo)臨床治療及闡述其與不良心室重構(gòu)、充血性心力衰竭、MACE的關(guān)系等具有重要意義。