慢性硬膜下血腫治療現狀及發病機制的思考、分析

范小璇

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經外科常見疾病之一，據統計，CSDH每年新增發病率為（1.7～20.6）/10萬人，以老年人群高發，其中70～79歲老年人CSDH發病率約為76.5/10萬人，80歲及以上老年人CSDH發病率為127.1/10萬人；近幾十年來CSDH復發率介于0.36%～33.3%且未出現下降趨勢［1］。研究表明，老年CSDH患者遠期預后較差并表現出明顯的年齡相關性，75歲以上CSDH患者預后明顯劣于75歲及以下CSDH患者［2］。因此，老年CSDH不再被認為是良性疾病，應引起臨床重視。本文結合CSDH的治療現狀及發病機制，分析了創傷與血腫來源的關系、局部炎癥和血管新生在CSDH發展中的作用等，以期為提高臨床CSDH診療水平提供參考。

1 CSDH的治療現狀

鉆孔引流術是目前臨床治療CSDH的最為有效的方法［3-4］，已被臨床廣泛應用，但老年患者對手術的恐懼及術后復發問題一直困擾著臨床［5-6］。研究表明，CSDH患者鉆孔引流術后復發率為3%～20%［7-8］，因此該術式已很少被用于CSDH復發的治療［9］。有研究者認為，腦血管介入栓塞治療CSDH的效果肯定，但仍需進一步觀察［10］。

1962年，AMBROSETTO［11］首次采用腎上腺皮質激素治療CSDH，這是臨床醫生采用藥物治療CSDH的首次嘗試；之后地塞米松作為第一種治療CSDH的藥物應用于臨床并取得了可喜的成果。針對英國CSDH治療方法的問卷調查結果顯示，約25%的患者接受了保守治療，其中約55%采用類固醇治療［12］，但該問卷調查納入的主要是回顧性研究。一項關于地塞米松治療CSDH的隨機對照試驗結果顯示，與安慰劑相比，采用地塞米松治療的CSDH患者并未明顯獲益，但卻引起了明顯的并發癥［13］，因此地塞米松治療CSDH受到質疑。有研究者嘗試采用甲潑尼龍（商品名：甲強龍）替代地塞米松注入血腫腔內治療CSDH，結果顯示藥物起效時間更短，但引起的不良反應更大［14］，而由于該方法并沒有指南依據且應用風險較大，因此臨床應用與推廣價值有限。

血腫出血性破裂及凝血系統功能障礙是CSDH的病理生理學特征，而氨甲環酸（TAX）具有抗纖維蛋白溶解及抗炎作用，因此其可用于治療CSDH。KAGEYAMA等［15］對21例CSDH患者給予TXA（750 mg/d）口服，結果顯示，18例患者未經手術治療而治愈；TANWEER等［16］研究發現，口服TXA可進一步減少CSDH患者術后血腫腔內殘余血液，有效降低CSDH復發風險，但由于TXA可引起血栓形成且缺乏大樣本量研究，因此TXA治療CSDH的臨床推廣并不順利。

研究表明，阿托伐他汀可促進血管新生并減輕CSDH患者炎癥［17-18］。WANG等［19］研究證實，阿托伐他汀（20 mg/d）口服可縮小CSDH體積并使多數CSDH患者免于手術，也有阿托伐他汀可有效改善CSDH患者預后的報道［20］，但筆者在臨床實踐中發現，阿托伐他汀僅在具有基礎血管病變的CSDH患者中療效明顯，而對于無基礎血管病變的CSDH患者并未表現出明顯優勢，因此阿托伐他汀治療CSDH的療效仍有待大規模隨機對照臨床試驗進一步證實。此外，有少量關于血管緊張素轉換酶抑制劑及血小板活化因子拮抗劑依替唑侖治療CSDH有效的報道［21-22］，但仍需進一步觀察、證實。

2 創傷與血腫來源的關系

既往研究認為，機械性損傷是引起CSDH的起始原因：早在19世紀，TROTTER等就提出了CSDH起源于“對頭部不顯著的創傷”理論，而HOLMES通過分析1914—1925年芝加哥3家醫院診斷的CSDH患者發現，創傷是導致兩例術中確診患者CSDH的原因，這為“對頭部不顯著的創傷”理論提供了有力證據，之后“對頭部不顯著的創傷”理論將血腫的起源及擴大歸因于輕型或重復的亞臨床創傷，并影響了CSDH發病原因相關研究一百余年［1］。在“對頭部不顯著的創傷”理論指導下，研究者認為CSDH在老年人中發病率較高的根本原因可能是該人群跌倒風險較高，而CSDH在男性中發病率較高的原因可能是男性較女性更容易出現創傷［23］。近年大量研究證實，多數CSDH患者并沒有明確創傷史［24］。筆者在臨床實踐中發現，多數CSDH患者創傷史并不明確，但為了迎合醫生的追問而常以“記不清了”“可能吧”等不確定詞語進行回答，而實際上此類患者可能并無創傷史。

無論是否存在創傷史，“橋靜脈破裂是CSDH血腫的來源”的說法是比較肯定的：正常硬腦膜-蛛網膜界面中不存在血管，而橋靜脈是穿過蛛網膜-硬腦膜界面并從大腦皮質至硬腦膜竇的唯一存在血液的結構［25-26］，這樣的解剖結構具有在硬腦膜內撕裂的傾向性，并在急性硬膜下血腫形成及擴大中具有重要作用［27-28］。因此，造成橋靜脈出血的原因應是引起CSDH的起始原因。

創傷引起橋靜脈破裂很好理解，而機械性損傷還可誘導硬腦膜-蛛網膜界面硬腦膜邊界層內硬腦膜邊緣細胞（dura border cell，DBC）增殖并形成新的膜性結構，但尚無確切證據表明DBC的增殖總是繼發于創傷性出血，這也符合多數CSDH患者并無明確創傷史這一現實［26］。沒有創傷是否能形成CSDH一直是長期以來的爭議熱點，如果沒有創傷橋靜脈如何破裂出血？研究認為，硬腦膜和蛛網膜通過DBC層形成弱連接并在相反方向上牢固地錨定，因此DBC層實質上是硬腦膜與蛛網膜之間非常薄弱而又結構復雜的分界面，即使沒有創傷，腦萎縮也會導致DBC層中卵裂形成并導致小血腫通過促進靜脈中液體滲出而不斷使血腫擴大［26-27］。此外，DBC層遭破壞后，無論其是否含有血液均會引發明顯炎性反應，繼而導致白細胞浸潤、新生血管形成、微出血、局部凝血功能障礙及CSDH［28-29］。因此，上述理論能較為合理地解釋老年人在沒有創傷情況下出現CSDH的原因。

3 局部炎癥和血管新生是CSDH發展的基礎

1978年，FRIEDE等［30］研究發現，硬膜外血腫的包膜并非來自光滑的內部硬腦膜表面組織，而是硬腦膜成纖維細胞正常層增殖及過度增厚的結果，并首次指出成纖維細胞增殖是導致新膜發育的主要原因。硬腦膜外表面附著在顱骨內表面，含有較少的成纖維細胞及較多的細胞外膠原蛋白，而顱骨內表面具有較多的成纖維細胞及較少的細胞外膠原蛋白，DBC群主要存在于硬腦膜內層與蛛網膜相鄰的接點處。因此，無論是否存在創傷，誘導硬腦膜-蛛網膜界面硬腦膜邊界層內組織切割的任何病理狀態均會導致DBC增殖及新膜形成，即CSDH外膜。

CSDH外膜沒有固定和穩定的結構，NAGAHORI等［31］將術中收集的CSDH外膜標本分為4種不同的組織學類型，其中1型為非炎性膜，含有未成熟的成纖維細胞和膠原纖維，具有輕微或稀疏的細胞浸潤和新毛細血管；2型為炎性膜且最為常見，在整個厚度上具有明顯的細胞浸潤和血管形成；3型為出血性炎性膜，具有多層結構膜、新生血管并表現為膜內出血；4型為瘢痕炎性膜，可能是晚期表現。

既往研究認為，隨著CSDH成熟，血漿從外膜血管向血腫內轉化的速率明顯降低，而隨著血腫外膜老化，血漿進入血腫腔內的概率更低，因此外膜血管中血漿的進入與血腫體積增大及外膜老化有關［32-33］。此外，由于部分CSDH患者無癥狀而被漏診，因此CSDH自發消退發生率可能高于文獻報道，而DBC層中炎癥和瘢痕形成逐漸減少可能是CSDH自發消退機制之一［34］。CSDH外膜炎癥減輕、外膜逐漸成熟后血腫就可能逐漸消退、癥狀緩解，這一結論也可解釋CSDH外膜組織學類型為2型及3型患者血腫增大及復發的原因，其可能主要與血管前體的持續激活導致脈管系統處于不穩定狀態而引起新的和未成熟的血管不斷形成、反復出血有關［35］。

關于RAS/MEK/ERK信號通路激活血管內皮生長因子（VEGF）的機制研究證實了VEGF在CSDH發生發展中的關鍵作用及其促血管新生作用與CSDH出血之間形成的惡性循環［36］，因此局部炎癥與CSDH的關系研究備受關注。在生物力學層面，DBC是一種結構上較弱的細胞層，而機械應力破壞細胞連接具有強大的誘發炎癥潛力，其中細胞黏附分子參與調節炎性反應過程中白細胞外滲、具有關鍵作用。NAKAGAWA等［37］研究發現，CSDH外膜中基質金屬蛋白酶（MMP）呈高表達并可導致血腫外膜完整性降低，繼而直接造成出血及流體滲出。白介素6（IL-6）是CSDH流體中炎性細胞因子之一，OSUKA等［34］研究證實，IL-6在CSDH外膜成纖維細胞中活化并可能在CSDH進展中具有關鍵作用。

4 炎性衰老可能是導致老年CSDH的內在條件

2000年，意大利病理學教授FRANCESCHI等［38］提出了“炎性衰老”的概念并闡述了人在衰老過程中促炎反應的慢性、進行性升高現象。研究表明，炎性衰老可能是機體衰老過程中發生的氧化-炎癥作用［39］，正常年輕人IL-6水平較低，血清中通常檢測不出，而＞50歲人群與≤50歲以下人群相比血清IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子水平升高2～4倍［40］。CSDH發病率為何以老年人居高？這是長期以來解釋不清的問題之一。老年人腦萎縮造成硬膜下-蛛網膜之間空間增大并導致DBC的卵裂可能是CSDH的最初來源，小出血在局部炎癥作用下引起血管新生是CSDH擴大及復發的關鍵，而炎性衰老及全身炎癥狀態可能為CSDH擴大提供了內在條件。

5 血管的基礎病變可能是導致CSDH復發的主要原因

由于CSDH患者預后與其合并癥密切相關，且除手術治療外，藥物療效并不十分清楚，但上述因素均在不同程度上影響著CSDH的復發及預后，而關于CSDH復發影響因素的討論一直在持續［9］，因此深入了解CSDH發病及復發機制對于研發更有效的治療方法尤其是無創治療技術非常必要［2］。

有研究表明，老年/年齡增長、男性、入院時狀態、飲酒、使用抗血小板藥物或抗凝藥物、肝腎肝功能不全及雙側CSDH等非手術因素均與CSDH復發有關［1，7］，其中使用抗血小板藥物或抗凝藥物還與CSDH發生風險升高有關［2］，而人口老齡化及更頻繁地使用抗血栓藥物可進一步增加CSDH發生風險［9］。因此，采用抗血小板藥物或抗凝藥物治療CSDH復發存在爭議。NAKAGUCHI等［8］研究認為，CSDH位置、病變結構與其復發風險有關，并提出了一種基于計算機斷層掃描外觀的分期系統，指出“分離型”復發率較高，“小梁型”復發率較低，且顱底CSDH與其復發有關而非凸性類型。筆者在調研中發現，農村人群CSDH復發率較城市人群高，且有明確高血壓、腦血管病病史的患者CSDH復發率較無明確病史者高，提示CSDH復發可能與居住地、高血壓、腦血管病病史有關（待發表）。近年來阿托伐他汀鈣被廣泛用于治療CSDH，且已證實阿托伐他汀鈣有助于減少CSDH的復發，但筆者在實踐中發現，阿托伐他汀鈣減少CSDH復發的作用亦僅在有血管基礎病變的人群中明顯，在無血管基礎病變的人群中并未表現出明顯優勢，因此阿托伐他汀鈣可能主要通過減輕血管基礎病變而發揮減少CSDH復發的作用。

6 男性CSDH高發可能與血管順應性較差有關

目前，男性CSDH高發的原因尚不完全清楚，既往研究認為其與多數男性由于在外勞作而易出現創傷有關，但現代社會多數情況下男性與女性工作趨于同質化，而男女CSDH發病率并未趨于接近，結合創傷并非CSDH發病的必要條件這一理論，因此上述觀點較為牽強。筆者前期研究發現，在外界氣候條件相同條件下，女性腦出血發病率變化較男性滯后且發病年齡較男性大，其可能是年齡相同條件下女性腦血管順應性優于男性的表現［41］，據此推測，男性CSDH高發的原因可能與其血管順應性較女性差有關，但仍需進一步研究證實。

7 小結

綜上所述，創傷非CSDH發病的必要條件，炎性反應和血管新生在血腫增大及其復發過程中具有重要作用，炎性衰老可能作為促進炎性反應的基礎條件而成為導致老年人CSDH高發的根本原因，而男性CSDH高發的原因可能與腦血管順應性較差有關。