多發性肌炎/皮肌炎相關性間質性肺病研究進展

鄧敏靈，曹文富

（1.重慶醫科大學2016級碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 400042）

多發性肌炎/皮肌炎（PM/DM）是一類發病原因和機制尚未明確的，以對稱性四肢近端肌無力為特征性表現的慢性炎性肌病，是以侵犯橫紋肌為主的系統性自身免疫性疾病，除肌肉和皮膚外，可累及心、肺、腎、消化道、關節等全身多個臟器和系統，尤其是肺。間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一種主要累及肺泡及其周圍組織、肺間質的疾病，以活動后呼吸困難為主要表現，常繼發于各種結締組織疾病。多發性肌炎/皮肌炎相關間質性肺病（PM/DM-ILD）的發病率高達20%～78%，可發生于病程的任何階段，是影響其預后的最重要因素[1]，具有廣泛多樣的臨床過程，通常預后不良，也是導致死亡的主要原因[2-3]，據報道其致死率超過40%。目前西醫對于PM/DM-ILD的治療沒有國際通用指南，一般主張糖皮質激素聯合免疫抑制劑，但療效不佳。近年來的研究表明中醫治療PM/DM-ILD能取得良好的臨床療效。本文就PM/DM-ILD的發病機制、分類、血清學特點、診斷及治療幾個方面作簡要綜述。

1 發病機制

PM/DM-ILD確切的發病機制尚不明確。目前認為其發病涉及多種免疫細胞、細胞因子、自身抗體、環境因素和遺傳背景。許多研究都集中在PM/DM中誘導ILD的細胞免疫系統的組分。在PM中，CD8+T細胞，CD68+細胞和TNF-α細胞與肌肉炎癥密切相關[4]。與PM相比，DM的肌肉組織血管周圍區域CD4+T細胞和B細胞數量明顯增加[5]。最近研究發現，CD8+T細胞和CD68+細胞在PM和DM的肺組織中占優勢，進一步證實了PM和DM與肺組織之間發病機制的相關性，并可能促進了PM/DM-ILD的發展[6]。

2 臨床及病理分型

臨床分型：PM/DM-ILD分為四個亞型，即急性或者亞急性型、緩慢進展型、緩慢進展型急性或亞急性加重型、無癥狀型；其中急性或者亞急性型（A/SIP）進展迅速，預后差，半年生存率僅為40.8%～45.0%[7]。病理分型：非特異性間質性肺炎（NSIP）、機化性肺炎（BOOP）、彌漫性肺泡損傷（DAD）、常見的間質性肺炎（UIP）及混合變異。ILD的病理類型對預后判斷有重要作用，BOOP、NSIP患者對激素和免疫抑制劑的反應較好，而DAD患者病情多發展迅速，治療效果差、死亡率高[8-10]。

3 血清學特點

自身抗體檢測對PM/DM發生風險的評估，初治反應的預測及預后可提供重要幫助，主要包括肌炎相關性自身抗體（MAA）和肌炎特異性自身抗體（MSA）。MAA如抗SSA，抗U1RNP，抗Ku和抗PM-Scl，常提示可能合并的其他的結締組織疾病。其中抗Ku抗體檢測陽性的患者易合并ILD[11]。MSA抗體包括抗ARS（抗PL-7，Jo-1，PL-12，KS，EJ，OJ和其他ARS抗體）、抗MDA5，抗SRP，抗TIF1-g，抗-Mi-2，抗SAE，抗NXP-2和抗HMGCR抗體。在抗ARS中，抗PL-7，Jo-1，PL-12，KS，EJ，OJ，幾乎均與ILD的發生密切相關。其中抗Jo-1抗體陽性率最高，約占60%～80%，合并ILD的發病率也很高。國外研究表明，血清抗Jo-1、PL-7、PL-12、KS、EJ陽性的PM/DM患者的ILD發生率分別為84%、95%、84%、100%、100%[13]。在PM/DM-ILD中，抗ARS抗體陽性患者通常經歷慢性病程，對激素治療有反應、預后尚可，但會復發。抗MDA5抗體，又稱抗CADM-140抗體，僅在患有DM或無肌病型皮肌炎（CADM）患者中陽性表達，與快速進展性的ILD相關，因此，抗MDA5抗體可作為DM和急性ILD患者特異性的生物標志物。抗MDA5抗體陽性的患者對激素及免疫抑制劑的反應通常較差，是DM合并ILD死亡的獨立危險因素。最近有研究提示，其他的血清學標志物如血清鐵蛋白、KL-6，MCP-1，SP-A，SP-D、也是作為PM/DM合并ILD的有效標志物[14-16]。

4 診斷技術

PM/DM診斷主要參照國際肌病協作組建議的IIM分類診斷標準。間質性肺病的診斷主要根據臨床癥狀、體征、影像學表現及組織病理學檢查。疾病早期臨床癥狀通常不明顯，往往在病情加重后才出現咳嗽、咳痰、進行性呼吸困難等癥、兩肺有固定的細濕羅音。因此，輔助檢查對于間質性肺病的診斷很重要。目前認為，高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）是診斷ILD的影像學金標準，可以評估病變程度和提示可能的病理類型，特異性和敏感性均高達80%以上，為首選檢查方法[17]。國內外報道表明，ILD的影像學表現隨病情的發展變化而有所不同[18-19]。在病變急性期，表現為磨玻璃狀、小葉間隔增厚、顆粒狀及結節狀影；網狀和線狀陰影則是以間質改變為主，并向纖維化進展的過渡時期；蜂窩狀及網格狀陰影則表明病變進入了晚期；而胸腔積液、胸膜增厚也屬肺間質變中較為常見的征象。除了肺臟的HRCT外，肺功能檢查亦能幫助臨床醫生早期識別PM/DM-ILD的發生。發生ILD后，肺功能檢查多提示總肺活量下降，限制性通氣功能障礙及一氧化碳彌散量減少，且總肺活量降低一般要比胸部HRCT出現異常更為常見，并可發生在胸部HRCT出現異常之前。支氣管肺泡灌洗（Bronohoalveolarlavage，BAL），又被稱為“液性肺活檢”，在ILD的診斷中，通過對支氣管灌洗液的分析，再結合其臨床表現、影像學特點可以支持某種特異性的診斷。PM/DM的研究結果顯示，50%～100%的PM/DM-ILD患者的支氣管灌洗液提示中性粒細胞及淋巴細胞升高[20]。肺活檢雖是其診斷的金標準，但不論是經支氣管鏡或者是外科手術，都是有創性檢查、風險較高，故在臨床應用中受到一定限制。

5 臨床治療

5.1 西醫治療

關于PM/DM并發ILD西醫治療，專家們建議激素聯合免疫抑制劑[21]。對于緩慢進展型、無癥狀型ILD，可予以糖皮質激素（一般起始為潑尼松1～2mg/（kg·d））聯合硫唑嘌呤或者嗎替麥考酚酯片；對于急性/亞急性型PM/DM合并ILD患者，建議采用大劑量激素沖擊治療（甲潑尼龍，1g/d）靜脈輸注，3～5天后，續以足量激素[潑尼松，1mg/（kg·d）]，并聯合CTX、鈣調磷酸酶抑制劑（他克莫司、環孢素A）靜脈給藥治療，并可視情況給予人丙種球蛋白治療。但目前有關糖皮質激素的使用劑量、減量方法、維持治療時間未達到共識，聯合他克莫司、MMF、AZA等免疫抑制劑的療效，報道也存在差異，仍在探索中。生物制劑治療PM/DM并發ILD是基于免疫病理學基礎的，近幾年越來越多的學者發現利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體）能夠治療PM/DM并發的ILD，尤其是抗Jo-1抗體陽性患者[22]。抗TNF-α制劑由于可能誘發或加重ILD，對PM/DM并發ILD的研究較少，其他類型的生物制劑如巴利昔單抗、阿貝西普等，僅限于少量個案報道，缺乏大量的臨床數據證實。對于終末期的間質性肺病，若藥物均不能奏效，必要時可考慮肺移植。

5.2 中醫治療

中醫無與PM/DM-ILD相對應的病名，多數學者依據其臨床特點將PM/DM-ILD歸于“肺痹”或者“肺痿”的范疇。中醫認為，肺在體合皮，若皮毛感邪、邪氣向內傳至于肺，則肺宣發肅降功能失司，發為肺痹；脾在體合肌肉，若脾失健運、不僅四肢肌肉失養，且不能散精歸肺，肺燥葉枯，日久則發為肺痿。肺屬金，脾屬土，土生金。故若肺病而脾虛，可用“培土生金”之法，健脾養肺。宋康教授認為，痰瘀為發病的關鍵病理因素，當痰瘀博結、阻滯肺絡、氣血不暢，則為痿痹；若久病肺虛、肺痿不振，則發為肺痿，然臨證多兩者兼有，故總屬本虛標實[23]。PM/DM-ILD是以肺脾腎三臟之虛損為本，痰瘀之形成為標，伴或不伴外邪侵犯于肺臟之證，治療上運用補肺湯、百合固金湯、千金葦莖湯等方劑加減化裁，聯合活血除瘀、止咳祛痰平喘之藥，采用宣肺、下氣、軟堅、清解、健脾、溫補之法，在臨床上達到了標本兼治的目的。單味中藥的運用上，多予以當歸、川芎、牡丹皮、丹參、桃仁、郁金等活血之品。現代藥理研究證實，活血化瘀類中藥能改善微循環、增加血氧含量、抗血小板聚集、促進血漿蛋白溶解作用，從而減少成纖維細胞增生[24]，因而成為PM/DM-ILD的基本用藥。也有研究證明，雷公藤具有抗纖維化、抑制免疫的作用，與激素或免疫抑制劑合用治療PM/DM能起到增強療效的作用。韓桂玲等[25]采用益氣活血之肺痿方聯合糖皮質激素治療PM/DM-ILD患者，對照組30例僅給予醋酸潑尼松片口服治療，治療組40例給予醋酸潑尼松片口服+肺痿方（西洋參、三七粉、山茱萸、五味子、紫菀、麥冬、白果、炙甘草）煎服治療，療程3個月，結果顯示，兩組臨床、影像、肺功能綜合評分較治療前均明顯下降，而治療組下降更為明顯（P＜0.01）。治療過程中，對照組的不良反應率為67%，治療組為35%。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。韓穎明[26]將PM/DM-ILD患者隨機分成兩組，對照組予以潑尼松片口服，觀察組則在對照組的基礎之上聯用溫肺通痹湯，連服3個月，結果顯示，中醫證候評分及血漿IL-6、TNF-α下降水平均明顯優于對照組，且不良反應發生率明顯降低。

間質性肺病是PM/DM患者最常見、最主要、也是最嚴重的并發癥，臨床療效不佳，尤其是并發急性進行性間質性肺病，病情兇險，預后較差，需要尋找更好的治療方法，以改善患者的生存質量、提高生存率。中醫治療雖然能改善PM/DM-ILD臨床癥狀、延緩肺功能損傷進展，但目前的臨床研究樣本量小、觀察周期短、缺乏統一的療效評價標準，更缺少大樣本、多中心、隨機、雙盲對照試驗，因此，需要設計更科學的臨床試驗方案，制定統一的療效評價標準，擴大樣本量，延長觀察期，臨床多中心協同，才能為中醫治療PM/DM-ILD提供更為詳實的循證醫學證據，從而發揮中醫治療的優勢。