妊娠中期維生素D水平降低與妊娠期糖尿病相關性研究進展*

高建瓴，劉 洪

1.天津市武清區中醫醫院(天津 301700)；2.重慶大學生物工程學院 (重慶400044)

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus ,GDM)指妊娠前糖代謝正常而妊娠期出現的糖尿病，是妊娠期常見的代謝紊亂疾病，全球范圍內GDM的發病約為2%～20%，我國GDM發病率約為17.5%～18%，2015年10月我國二孩政策的再次放寬，2016年10月后二孩分娩率明顯提高，35歲以上產婦妊娠及分娩比例上升，導致GDM發病率呈現增高的趨勢[1-2]。GDM增加妊娠期高血壓、羊水過多、巨大兒、新生兒窒息等圍產期并發癥發生率，增加母親產后糖尿病發病風險，嚴重威脅母兒健康[3-4]。維生素D是體內重要的脂溶性維生素，可通過皮膚合成和食物攝入獲得，主要途徑為皮膚中7-脫氫膽固醇經紫外線照射后合成，全球約有10億人存在維生素D缺乏，孕婦存在更高的維生素D缺乏發生率，研究[5-6]顯示，維生素D缺乏在我國城市和農村孕婦的維生素D缺乏發生率分別為74.3%和75.4%。越來越多的證據[7-8]顯示，維生素D與GDM、母親肥胖、新生兒和嬰兒不良結局之間存在關聯。目前針對GDM的臨床研究不斷增加，孕期微量元素也逐漸被重視，現筆者對妊娠中期維生素D缺乏與GDM發病的關系作一綜述，現將結果匯報如下。

1 維生素D與妊娠期維生素D缺乏

維生素D又被稱為鈣化醇，包括2種主要功能相同的形式，即合成并添加到食物和補充劑中的維生素D2(麥角鈣化醇)及存在于動物性食物中的維生素D3(膽鈣化醇)，維生素D3由人體通過陽光誘導的7-脫氫膽固醇轉化而成[9]。維生素D在兩次羥基化之前不具備活性，在未懷孕的狀態下，皮膚合成或飲食中獲取的維生素D與維生素D結合蛋白結合轉移至肝臟，在肝臟中通過24羥基化作用轉化為25羥基維生素D即25(OH)D，血清25(OH)D的半衰期為2～3周，反映體內維生素的狀態。25(OH)D與維生素D結合蛋白和白蛋白結合后進入腎臟循環，在1α-羥化酶的作用下，25(OH)D發生1-羥基化為1，25-二羥基維生素D即1，25(OH)2D，發揮調節血清鈣和磷酸鹽穩態的效果，并維持骨骼健康，半衰弱期為8h[10]。妊娠狀態下25(OH)D穿過胎盤，1,25(OH)2D僅在妊娠期間低濃度通過。1、25-(OH)2VD3對機體具有一定的生化學功能，經維生素D受體介導作用后可發揮多種作用，其典型作用是調節人體鈣磷平衡并維持人體骨骼的生理功能，但近年的研究顯示，多種組織存在維生素D受體及1α-羥化酶，可促使25-(OH)VD3向1、25-(OH)2VD3轉化，所以體內維生素D水平對多種組織均可發揮一定的作用，參與體內糖脂代謝、免疫、炎癥反應過程，直接或間接影響女性體內Gn、性激素、AMH水平影響子宮內膜容受性、胎盤形成及妊娠結局，并在維持胰島β細胞正常功能方面發揮重要作用[11-12]。

目前對妊娠期婦女維生素D水平的定義是基對一般人群的研究，血液25-(OH)VD3是維生素D的活化形式，半衰期長且穩定，常用做體內體內維生素D水平檢測指標[13]，體內25-(OH)VD3≥75 nmol/L時才能維持正常生理功能，不足50 ngmol/L表示體內維生素D水平缺乏[14]。正常妊娠婦女因為胎兒骨骼的生長，骨礦化不斷增加，孕婦對維生素D攝入需求增加，維生素D水平呈適應性升高，在懷孕早期開始升高，妊娠晚期達到頂點，比非孕期婦女水平高2～3倍，妊娠期維生素D的補充是防止維生素D缺乏的重要方式[15-16]。研究[17]顯示，女性懷孕后維生素D缺乏十分常見。有研究[18]認為95%的妊娠女性維生素缺乏，也有研究[19]認為亞洲妊娠女性47%存在嚴重維生素D缺乏，來自北京協和醫院的數據顯示，北京地區孕中晚期婦女維生素D缺乏發生率達66%～96%，周東芳等[20]對3371例中孕期女性的研究顯示，孕中期女性維生素D缺乏的比例為84.13%。

2 維生素D與GDM

近年來，微量元素在妊娠期女性的作用和關系被廣泛重視。妊娠后維D缺乏是常見的現象，可能與GDM發生和發展關系密切。維生素D的經典作用是調節鈣磷代謝，維持骨骼穩定，但近年來在不直接參與鈣磷的組織中發現維生素D受體，維生素D反應素存在于參與細胞分化和增殖的幾個人類基因中，在嚙齒類動物模型中維生素D對胰島素素的合成、分泌和作用途徑等均有影響，部分研究顯示了補充維生素D對2型糖尿病具有潛在治療作用，這些研究結果使人們開始逐漸開始并深入研究維生素D狀態與GDM之間的關系。超重和肥胖是導致GDM患病率持續升高的重要原因，雖然流行病學研究顯示維生素D缺乏與與2型糖尿病的發病風險存在相關性，肥胖同時與GDM和維生素D缺乏存在很強相關性，因此維生素D缺乏是否會導致GDM發病目前尚存在不同意見。GDM一般在妊娠第24～28周確診，因此GDM可能與早中期妊娠的維生素D水平狀態相關。目前已經有多項研究對妊娠早中期維生素D狀態與GDM的相關性進行研究，Boyle等[21]的一項來自新西蘭的包含1710名妊娠期女性的前瞻性研究探討了維生素D水平與先兆子癇、早產、小于胎齡兒和妊娠糖尿病之間的關系，該研究結果顯示，在對年齡、體質量指數、種族等因素進行調整后，孕15周時25(OH)VD3與GDM發病不存在相關性。Park等[22]對523名韓國孕婦分別于12～14周、20～22周行25(OH)VD3水平檢查，并于孕24～28周時行GDM篩查，結果顯示，孕12～14周、20～22周時25(OH)VD3水平與GDM的檢出率不存在顯著相關性。Lacroix等[23]對655名孕婦進行研究，分別在6～13周檢測25(OH)VD3水平，并在24～28周進行GDM篩查，并評估患者的胰島素抵抗和β細胞功能，655名孕婦中共發生GDM54例，即使在調整了維生素D混雜因素和QGDM風險因素后，仍然顯示6～13周25(OH)VD3水平降低與DM風險增高相關(OR=1.48維生素D每降低一個標準差，P=0.05)。Zhang等[24]對953名孕婦的巢式病例對照研究顯示，GDM患者在平均妊娠16周時25(OH)VD3水平顯著低于未確診GDM孕婦(24.2 vs 30.1 ng/mL，P<0.001)，在調整了孕婦的年齡、種族、糖尿病病史、孕前體質量指數后，仍然存在顯著差異，在對協變量進行調整后，維生素D缺乏孕婦GDM發生風險是無維生素D缺乏孕婦的2.66倍，25(OH)VD3濃度每降低5ng/mLGDM發病風險增加1.29倍。白力偉等[25]對秦皇島市961例孕24～28周孕婦研究，所有孕婦均于24～28周行GDM篩查，并進行25(OH)VD3水平檢測，該研究顯示，GDM孕婦孕24～28周時25(OH)VD3水平顯著低于非GDM孕婦(51.38 nmol/L vs 60.47nmol/L，P=0.039)，Person相關顯示，25(OH)D水平與空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗均呈顯著負相關，在平衡掉相關混雜因素后，25(OH)VD3水平與胰島素抵抗仍呈獨立負相關。盧云飛等[26]在對妊娠≤8周的孕婦血清25(OH)D水平協查結果顯示，妊娠期維D水平正常者僅占4.45%，缺乏和嚴重缺乏者分別占25.23%和21.35%，不足者占48.97%，在孕24～28周行GDM篩查結果顯示，維生素D不足者發生GDM的幾率是維D正常妊娠者的2.101倍，維D超低水平孕婦的GDM檢出率更是高達38%。此外GMD風險評估[27]顯示，25-(OH)VD3水平每下降12.5nmol/L，GDM發生風險提高1.29倍。另有多項國外文獻[28-30]報道亦顯示，正常孕產婦25-(OH)VD3水平顯著高于GDM患者。同時有2012年Baker等[31]的一項研究顯示，妊娠前3個月婦女血漿維生素D3水平與GDM發病并無顯著相關。之所以出現研究結果差異，考慮與以下方面因素有關：①上述研究中研究者來自不同國家、不同種族，患者年齡、戶外鍛煉等基線資料各不相同，因此導致研究結果差異；②上述研究中，存在結果差異的多數為<孕24周時25(OH)VD3水平與GDM的相關性，相關研究中沒有對孕婦孕24～28周時25(OH)VD3進一步研究，考慮到隨著對各國人民對孕期保健的重視，早期檢出25(OH)VD3缺乏或水平降低的孕婦可能在醫生指導下通過經過補充維生素D、戶外鍛煉、日光浴等治療后維生素D水平得到糾正，孕婦體內維生素D缺乏狀態并不呈線性持續性發展，體內維生素D水平的糾正降低了GDM發病的風險，因此降低了早期孕婦體內維生素D水平與GDM發病的相關性，導致早期孕婦體內維生素D水平與GDM發病相關性的研究結果存在差異；③Soheilykhah、Hossein-Nezhad及國內白力偉等國內外對孕24～28周孕婦的研究均顯示，孕婦維生素D水平缺乏與GDM存在相關性，維生素D水平缺乏患者GDM發病風險增加，結果提示孕中期水平與GDM發病存在相關性。

綜合上述研究結果，與孕早期相比較，孕中期維生素D水平與GDM的相關性更強，結果提示，孕早期檢出維生素D缺乏并進行針對性干預可能是降低患者GDM發病率的有效途徑，同時因為隨著孕期進展維生素D水平需求的增加，孕早期檢查維生素D水平正常的孕婦中晚期亦可能出現維生素D水平缺乏，增加GDM發病的風險，孕早期檢查維生素D水平正常的孕婦也應加強對維生素D水平的監測，并可通過增加戶外鍛煉增加日光照射等方式預防維生素D水平缺乏。

3 妊娠期維生素D缺乏影響GDM的機制研究

現已證實，GDM存在胰島β細胞異常、IR和胰島素水平低下情況，并且臨床十分常見，與2型糖尿病病理病機具有許多共同之處。孕期為維持胎兒的正常生長，胎盤分泌大量物質為胎兒營造優良的環境，其中包括抗分泌抗胰島素[32]，這些物質不僅作用與胎兒，隨著血液循環也作用與母體，影響胰島素分泌的分泌水平，嚴重者使母體出現IR。研究顯示[33]，維D受體及相關鈣結合蛋白在胰島β細胞上存在，對胰島β細胞維持正常的生理功能具有重要的作用。維D的缺乏可能抑制β細胞的功能，導致鈣離子水平表達減少，胰島素分泌受到抑制。維生素D具有抗氧化作用，可消除活性氧基團對胰島素β細胞的損傷，減少胰島β細胞凋亡[34]。

視黃醇結合蛋白4(Retinol binding protein 4，RBP4)是脂細胞產生的轉移蛋白，與GDM的發病與進展相關。維D缺乏GDM患者RBP4表達明顯，而正常者RBP4表達下降，提示維D缺乏可能提干RBP4途徑參與胰島素抵抗[35]。此外，維D還通過過氧化物酶增殖物活化受體調節IR的發生與進展 ，補充1、25二羥維生素D3對胰島素分泌是一種保護因素，可通過提高前胰島素原mRNA，降低胰島β細胞凋亡。同時胰島素缺乏可使甲狀旁腺激素升高，并可通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統間接影響胰島素抵抗。

4 補充維生素D對胰島素敏感性和GDM的影響

Rudnicki等對12例糖耐里異常孕婦的研究顯示，12例受試者在接受口服糖耐量試驗(OGTT)后正常飲食2 d，再次行OGTT，第二次OGTT前2 h，靜脈注射2 μg/m2的1，25-二羥基維生素D3，并連續服用0.25μg1，25-二羥基維生素D32周，然后行第三次OGTT，結果顯示，靜脈注射1，25-二羥基維生素D3后OGTT后胰島素水平較基線水平顯著降低，結果提示，對糖耐量異常孕婦補充維生素D可能會提高胰島素敏感性。孕期補充維生素D可能提高胰島素敏感性。國際多數權威機構建議妊娠期常規補充維生素D，但補充的劑量目前尚未有一致標準。國外研究多建議妊娠期常規補充維生素D600 IU/D，而我國因為大氣污染及生育年齡增加等因素影響，孕婦外出活動、日光浴減少，孕期維生素D缺乏較為嚴重，國內專家多建議常規補充600 IU/d，如發生維生素D缺乏，則可補充維生素D1000～2000 IU/d，最大安全劑量為4000 IU/d。對GDM患者的研究顯示，通過補充維生素D及飲食控制療法，可顯著提高GDM患者的25-(OH)VD3，改善胰島素抵抗，但胰島素抵抗仍高于正常孕婦。

除口服維生素D外，陽光照射是補充維生素D的有效方式，通過陽光照射的方式可增加維生素D補充。近年來的研究顯示，肥胖也是影響維生素D缺乏的重要影響因素，25(OH)VD3<25 nmol/L的孕婦較25(OH)VD3>25 nmol/L的孕婦具有更高的GDM發生率(OR=3.1，95%CI=1.3～7.4)，但通過調整孕前體質量指數后，并未觀察到25(OH)VD3與GDM發病的相關性，該研究提示，通過體育活動降低孕前體質量指數對減少孕期維生素D缺乏和GDM的風險具有積極意義。

5結 語

維D缺乏是孕期常見的癥狀，可通過多種情況提高妊娠期婦女的胰島素敏感性。維D缺乏與IR和GDM的發生密切相關，而孕早期由于胎兒發育不全，營養汲取需求較低，各微量元素消耗較少，維D水平與GDM的相關性較弱，而孕中期胎兒生長發育需求量及汲取量明顯上升，維D水平與GDM呈顯著負相關，鑒于微量元素吸收率不高， 早期儲備是重要的預防缺乏的有效措施，所以在孕早期補充維生素D，可能是預防GDM的有效途徑。此外，雖然補充維生素可降低妊娠期婦女胰島素抵抗，減少GDM發生和改善GDM的血糖控制，目前對維生素D補充的劑量仍未有統一的標準，需要進一步研究探討。