腸道菌群與高血壓相關性的研究進展＊

謝 丹，張沐詩，李樹春

高血壓是最常見的慢性疾病之一，是心血管疾病和腎臟疾病的主要危險因素［1］。高血壓病因復雜，是遺傳因素和環境因素相互作用的結果［2，3］。盡管抗高血壓研究取得了巨大進展，但我國高血壓患病率仍然居高不下，每年新增患者約1000 萬人［4］，抗高血壓治療成為當前醫學研究的熱點與難點。 高血壓發病的重要危險因素有高鈉、高脂飲食，肥胖，過量飲酒，心理壓力等［5］。 近年來，腸道菌群失調和高血壓發病機制的相關性引起了人們的關注，并提出調節腸道菌群紊亂可能成為治療高血壓的靶點。 本文對關于腸道菌群失調和高血壓發病相關性的國內外研究進行綜述。

1 人體腸道菌群

人體體內微生物細胞總數超過100 萬億，是人類細胞數量的十倍［6］，大多數微生物存在于腸道中，腸道中99%以上為細菌，棲息著近1000 種細菌，被稱為人體的“第二基因組”，腸道微生物主要涉及厚壁菌門，擬桿菌門，放線菌門、變形菌門、疣微菌門和梭桿菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕對優勢［7，8］。 腸道微生物和宿主互利共生，腸道菌群參與機體對食物、藥物、能量的代謝，合成各種必需維生素和氨基酸，協助人體更加充分吸收營養；腸道微生物可大大提高人體自身的免疫機能，且可以利用細胞壁的成分活化免疫細胞，通過產生更多的干擾素來提高人體免疫力； 腸道微生物從宿主吸取養分，同時還可調控神經遞質，包括γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺等。 腸道微生物與機體之間的平衡一旦被破壞， 即腸道菌群失調會伴隨多種疾病產生，如高血壓，糖尿病［9］，心血管疾病［10］，結腸炎［11］，肝硬化［12］，關節炎［13］，肥胖［14］，動脈粥樣硬化［15］，抑郁癥［16］，哮喘［17］和過敏［18］等。

2 腸道菌群與高血壓

2.1 臨床高血壓患者的腸道微生物變化 較早的臨床研究中，利用16S rDNA-PCR-DGGE 技術比較哈薩克族正常血壓人群和高血壓人群腸道菌群的差異，結果顯示腸道菌群中擬桿菌屬和梭菌屬豐度的變化，這可能會影響哈薩克族高血壓的發生和發展［19］。 PCR-DGGE 技術分析20 例異常黑膽質體液質高血壓患者和20 例正常黑膽質體質者糞便中的細菌，結果顯示多樣性存在差異，直腸真桿菌和擬桿菌的存在可能會導致異常黑膽質體液質高血壓的形成和發展［20］。 近年來臨床試驗研究增加，對7例高血壓患者和10 名健康人的糞便樣品進行高通量測序，結果顯示高血壓患者的腸道微生物群的多樣性比健康人的低［21］。 蔡軍和朱寶利等［22］分析41名健康人、56 例高血壓前期和99 例原發性高血壓患者的宏基因組和代謝組， 兩個患者組均表現出：微生物豐度和多樣性明顯降低， 普氏菌占優的腸型， 有益菌明顯降低而普氏菌和克雷伯菌過度生長。 Yan 等［23］發現條件致病菌在高血壓腸道菌群中較高，即克雷伯菌，鏈球菌和Parabacteroides 在高血壓樣品中較高，而短鏈脂肪酸產生者在對照組中較高，羅斯氏菌屬和弗氏桿菌較高，高血壓相關的菌群數量與疾病的嚴重程度顯著相關。 在最新的一項宏基因組學研究中，22 例高血壓患者及18 名血壓正常的健康人的糞便樣本被研究，高血壓患者的糞便菌群組成及功能發生顯著變化，糞便中丁酸鹽的含量顯著降低［24］。

2.2 高血壓動物模型腸道菌群變化 高血壓動物模型有多種， 包括自發性高血壓（spontaneously hypertensive rat，SHR）、Dahl 鹽敏感大鼠、慢性血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ） 輸注大鼠模型誘導的高血壓小鼠、醋酸去氧皮質酮DOCA 鹽小鼠和糞菌移植高血壓模型。 SHR 組中鏈球菌屬增加，雙歧桿菌豐度降低［25］，產生乙酸鹽和產丁酸鹽的細菌數量減少以及產乳酸鹽的細菌數量增加。 研究者將高血壓組的糞便樣品移植給正常血壓組會導致受體血壓升高，也會導致短鏈脂肪酸的變化［21，26］。 Dahl 鹽敏感大鼠組與血壓正常模型組相比，擬桿菌門以及屬于擬桿菌門下的S24-7 科豐度增加，雖然厚壁菌門豐度沒有變化， 但屬于厚壁菌門的Veillonellaceae 科豐度顯著增加［27］。8 只正常血壓小鼠和12 只高鹽飲食導致的高血壓小鼠的糞便樣本進行16S rDNA 測序，結果顯示高血壓組乳酸桿菌的豐度降低，給小鼠喂食乳酸桿菌后， 因鹽誘發的鹽敏感性高血壓改善［28］。血管緊張素Ⅱ模型組與對照組相比，觀察到細菌的豐度降低［21］。高纖維飲食改變了DOCA 鹽小鼠腸道微生物群，并且增加了產生醋酸鹽的細菌的豐度［29］。Adnan［30］等做的一項研究中移植了卒中傾向的自發性高血壓大鼠糞便的小鼠發生了高血壓， 且乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽含量均增加。 厚壁菌門與擬桿菌門的比值在高血壓模型組中增加 。

3 與高血壓相關的臨床病理學

少量臨床試驗和動物實驗研究中提及腸道病理特征，在兩種高血壓模型中，即SHR 和Ang Ⅱ高血壓模型，都發現腸道的交感神經活性增加，緊密連接蛋白的表達量減少， 腸道滲透性也隨之增加，纖維化和肌肉厚度增加，小腸中的杯狀細胞和絨毛長度減少，腸道黏膜屏障障礙［25］，在高鹽飲食誘導產生的高血壓模型中發現，免疫細胞T 淋巴細胞的數量和活性增加，特別是促炎癥的TH17 細胞［31］。在臨床試驗中，研究高血壓患者的血清，結果顯示腸道脂肪酸結合蛋白（I-FABP）、LPS、Th17 細胞增加，腸道炎癥及腸道通透性的增加，且連蛋白（腸道上皮緊密連接蛋白調節因子）顯著升高［24］。

4 腸道菌群參與高血壓的作用機制

4.1 腸道菌群代謝產物 腸道菌群參與宿主代謝產生多種影響血壓的物質， 如短鏈脂肪酸 （shortchain fatty acids，SCFAs），氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO），脂多糖，色氨酸，酪氨酸和硫酸氫鹽等。 代謝產物短鏈脂肪酸，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和乳酸鹽。 SCFAs 的受體是G 蛋白偶聯受體 （G protein couple receptor）， 包括Gpr41，Gpr43，Gpr109 和嗅覺受體Olfr78（Olfactory receptor 78，Olfr78）［32，33］。腸道微生物群產生的醋酸鹽和丙酸鹽通過Olfr78 受體誘導腎素釋放起升高血壓作用，而Gpr41 受體對丙酸鹽響應實現降低血壓作用，SCFAs 對于血壓的調控作用正是通過Olfr78 和Gpr41 這對血壓緩沖系統來實現［34］。 高血壓動物模型中觀察到產乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和乳酸鹽的菌的度發生變化［21，26，30］，進而參與調節血壓。 飲食中的磷脂酰膽堿或左旋肉堿被腸道菌群代謝生成三甲胺（trimelliticanhydride，TMA），氧化和合成氧化三甲胺，Prevotellaceae，Clostridium 等細菌是產生TMA的微生物群［35］，TMAO 與動脈粥樣硬化有關，促進血栓形成［15］，高血壓和動脈粥樣硬化互為因果。 脂多糖是大多數革蘭陰性（致病）細菌外膜的主要成分，有助于細菌結構完整性，由于脂多糖對先天免疫系統和炎癥的影響，它也可能參與了高血壓的發病機制。 在實驗模型中，脂多糖可加速不穩定斑塊的形成， 并與高血壓的危險因素動脈粥樣硬化有關［36］。 腸道菌群的代謝產物酪氨酸有可能改變交感神經遞質（多巴胺，去甲腎上腺素和腎上腺素）并導致交感神經失調［37］。 腸道菌群其他代謝產物如硫酸氫鹽，可直接作用于血管，調節血壓［38］。

4.2 腸神經系統 腸道微生物調控的神經遞質包括γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺［39］，腸道菌群代謝產物色氨酸通過血腦屏障在中樞神經系統中生成5-羥色胺，從而影響中樞系統神經功能，且腸道微生物群及其代謝產物是腸嗜鉻細胞產生5-羥色胺的有效刺激物，腸神經系統和自主神經系統通過神經遞質5-羥色胺通信協同控制腸道運動，自主神經系統整合來自外周和中心部位的腸神經系統和腸道菌群代謝物的輸入，以改變自主系統活動和血壓［40］。

4.3 腸免疫系統和腸道炎癥 腸道菌群通過免疫系統和炎癥反應調控血壓。 腸道是體內最大的免疫器官，其內表面有一個復雜的黏膜免疫系統，黏膜免疫的特征在于單獨的腸道相關淋巴組織，腸道微生物群的缺乏導致腸道相關淋巴組織的發育不足以及異常的全身免疫［41］和中樞免疫［42］，進而引發炎癥反應。 腸道炎癥引發高血壓，如高鹽飲食或血管緊張素Ⅱ誘導造血干細胞分化成促炎性Th 17 淋巴細胞，釋放細胞因子白細胞介素，誘導內皮功能障礙，最終導致血壓升高［31，43］。 同樣，在高血壓模型中觀察到多種促炎癥細胞因子數增多， 如白三烯B4，C-C 趨化因子配體2， 核因子活化B 細胞κ 輕鏈增強子，高遷移率族蛋白B1，腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-1β 和白細胞介素-6［43］。 腸道生態失調與腸道炎癥有關，腸道細菌通過內毒素促進炎癥［44］，SCFAs 和乳酸鹽下調腸上皮細胞的促炎癥反應，其對HTN 具有保護作用［45］。

5 以腸道菌群為干預靶點的高血壓防病機制

5.1 飲食干預 腸道微生物群的一個重要作用是通過消化膳食纖維為宿主提供營養和能量，膳食纖維被腸道微生物代謝成短鏈脂肪酸，與受體結合調節血壓。 高纖維飲食和補充短鏈脂肪酸乙酸酯改變腸道微生物群并預防高血壓小鼠的高血壓和心力衰竭的發展［29］。 兩項meta 分析結果顯示，增加膳食纖維總攝入量可顯著降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓［46，47］。 健康飲食被建議為預防和治療高血壓的營養療法，如增加蔬菜、水果和鉀消耗以及減少氯化鈉和乙醇溶液攝入量，飲食干預可以成為改善血壓的最佳選擇。

5.2 益生菌 基于臨床試驗和實驗研究，已有大量證據支持益生菌有調節宿主代謝和降壓作用。 在之前的研究中涉及的益生菌有乳酸桿菌， 雙歧桿菌，腸球菌，酒球菌，丙酸桿菌，芽孢桿菌，大腸桿菌，酪酸桿菌和酵母菌株［48］，如食用乳酸桿菌發酵的牛奶降低了高血壓人群的血壓［49，50］，藍莓的抗高血壓作用也可能是由于腸道中的乳酸桿菌。 給自發性高血壓大鼠和高鹽飲食誘導的高血壓小鼠喂食益生菌乳酸桿菌，其血壓降低［31，51］。益生菌以腸道微生物群為干預靶點， 益生菌代謝產生短鏈脂肪酸，α-亞麻酸［52］，γ-氨基丁酸［53］，ACE 抑制肽，其中短鏈脂肪酸通過與Gpr41 和Olfr78 受體結合調節血壓。 益生菌亦能通過影響氧化應激，血管緊張素系統，炎癥因子以及產生內皮素來影響血壓［54］。

5.3 抗高血壓藥物和代謝手術 關于干預腸道菌群治療高血壓的藥物研究還處于初步階段，一些研究確認抗高血壓藥物和腸道微生物群相互作用，如某些抗高血壓藥物可降低腸道平滑肌收縮力，引起便秘， 而對照組便秘患者的乳酸菌產生量明顯減少，腸道通透性和免疫反應較高［55］。 氨氯地平的生物利用度通過抗生素抑制腸道微生物代謝活動而增加［56］。 代謝手術包括胃束帶，胃旁路術，胃成形術，膽胰分流術和十二指腸開關術。一項薈萃分析報道，代謝手術后78．5%的高血壓患者得到了改善［57］，此外，與非手術組相比，手術組的高血壓短期和長期控制率更高［58］。

綜上所述可知，腸道菌群失衡和高血壓發病相關， 高血壓動物模型組的菌變化主要是雙歧桿菌、糞球菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬的豐度改變，而高血壓患者的菌變化主要是羅斯氏菌屬、梭菌屬、糞桿菌、丁酸弧菌屬、顫桿菌、普氏菌屬、克雷伯菌屬的豐度改變，且腸道菌群失衡在高血壓發生之前［22］，在研究高血壓與腸道菌群關系時這些菌應該引起重視。腸道微生物群可以通過影響神經系統，參與免疫和炎癥反應來影響血壓，腸道微生物群的代謝產物如SCFAs，TMAO，脂多糖，色氨酸，酪氨酸和硫酸氫鹽等參與調節血壓。 飲食干預和益生菌可能是高血壓綜合管理新策略，腸道菌群成為新的靶點后，關于干預腸道菌群治療高血壓的藥物研究應成為研究重點。