抗血小板治療在預防缺血性腦卒中的研究進展

楚 寶，何偉亮，王賀波

缺血性腦卒中是常見的卒中類型，占我國腦卒中發病類型的69.6%～70.8%，具有很高的發病率、致殘率、病死率和復發率[1]。研究表明，抗血小板治療可降低缺血性腦卒中的復發率，阿司匹林是缺血性腦卒中預防及治療中不可或缺的藥物[2-3]，然而，仍有30%左右的卒中患者在應用阿司匹林治療期間出現新發腦缺血事件[4]。隨后多種新型的且較安全有效的抗血小板藥物以及聯合治療應運而生。明確主要抗血小板藥物的作用，為患者選擇合適的方案，可使患者得到最佳獲益。因此，本文就抗血小板治療在預防缺血性腦卒中的研究進展綜述如下。

1 血小板在缺血性腦卒中的作用

血管內皮受損時，會導致血小板和凝血酶的激活。活化的血小板釋放出多種化學底物，如二磷酸腺苷、血清素和血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)，可形成正反饋，進一步激活更多血小板[5]。活化的血小板在其膜上表達組織因子，產生促凝作用，從而進一步在膜上形成凝血酶。凝血酶作用于血液循環中的纖維蛋白原并產生纖維蛋白，導致血凝塊形成，最終血栓逐漸生成并形成堵塞。

2 常見的抗血小板藥物及其研究進展

2.1 阿司匹林 阿司匹林不可逆地抑制環加氧酶1(Cyclooxygenase-1，COX-1)，進而阻斷了TXA2生成，從而減少血小板聚集。在所有的抗血小板藥物中，阿司匹林是預防卒中應用最廣泛且最具經濟效益的藥物。大量的研究證據證實了阿司匹林在缺血性腦卒中急性期治療、一級和二級預防中的地位[6]。我國腦卒中診治指南[7]推薦，未行靜脈溶栓及血管內治療的缺血性卒中患者，急性期盡早給予阿司匹林150～300 mg/d治療，急性期后可改為預防量(50～300 mg/d)；溶栓治療患者在溶栓結束后24 h開始使用。Baigent等[8]分析了16項共納入17 000例患者的缺血性腦卒中預防實驗，結果顯示，與安慰劑相比，阿司匹林使腦卒中復發率降低22%，且不會顯著增加患者出血風險。

阿司匹林最常見的不良反應是胃腸道出血和消化不良。其他不良反應還包括頭痛、眩暈、耳鳴、惡心、皮下瘀斑和顱內出血等。由于使用阿司匹林可能出現支氣管痙攣、血管神經性水腫或尿路感染及Reye綜合征，對非甾體類抗炎藥過敏以及哮喘、鼻炎和鼻息肉的患者或患有病毒感染的兒童和年輕人禁用阿司匹林[9]。雖然目前臨床醫生對懷孕期間阿司匹林的使用尚未達成一致，但均不推薦孕期使用該藥物。阿司匹林可穿越胎盤對胎兒產生致畸作用。因此，美國心臟及卒中協會(American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA)僅建議在妊娠中期和妊娠晚期使用低劑量阿司匹林[10]。此外，產后女性服用阿司匹林也應該謹慎，因為高劑量的阿司匹林會導致母乳中含有水楊酸鹽，導致胎兒代謝性酸中毒和胃腸道出血[11]。

目前，研究表明，一些患者對阿司匹林治療的效果不佳，阿司匹林抵抗可能是主要因素[12]。Hovens等[13]基于42項研究的綜合評估發現，阿司匹林抵抗的平均發生率為25%。Yi等[14]對大動脈粥樣硬化或小血管閉塞所致的卒中患者進行研究，結果表明，與阿司匹林敏感患者相比，約24.8%的患者具有一定程度的阿司匹林抵抗，這導致缺血性卒中復發率和死亡率難以降低。該研究進一步發現阿司匹林抵抗與糖尿病和高水平低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)之間存在一定的相關性。在患有糖尿病和高LDL水平的患者中，高脂血癥會導致異前列腺素水平的增加，異前列腺素可在不使用COX酶的情況下激活花生四烯酸，導致阿司匹林失活。其他因素也可能導致阿司匹林抵抗。例如，小腸的中性pH導致阿司匹林脫乙酰化成水楊酸，更容易使阿司匹林失活[15]。同時使用阿司匹林和質子泵抑制劑將降低阿司匹林的抗血小板活性[16]。

2.2 氯吡格雷 氯吡格雷具有與阿司匹林不同的抗血小板機制。氯吡格雷是一種無活性的前體物質，其通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸被肝細胞色素P450水解，從而產生活性物質，發揮抗血小板作用。氯吡格雷一旦被激活，將不可逆地與位于血小板膜上的二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)受體P2Y12結合[17]。這一過程阻止了ADP與血小板結合，從而抑制血小板活化和血栓形成。氯吡格雷與阿司匹林預防缺血性事件 (Clopidogrel versus.aspirin in patients at risk of ischaemic event，CAPRIE) 研究比較了75 mg/d氯吡格雷與325 mg/d阿司匹林對缺血性腦卒中的預防效果，發現氯吡格雷療效優于阿司匹林，可進一步下降缺血性事件的發生，奠定了氯吡格雷在缺血性腦卒中治療及預防中的地位[18]。中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[7]推薦對阿司匹林不能耐受的患者，口服75 mg/d氯吡格雷用于預防缺血性腦卒中的復發。研究表明，在治療開始后1 d內，當患者計劃進行血管內再通時，常常給予300或600 mg的負荷劑量以加速發揮其抗血小板作用[19]。系統性出血是氯吡格雷常見的并發癥，其他并發癥包括頭痛、關節疼痛、鼻衄和皮膚刺激癥狀。肝臟疾病、哺乳期或存在病理性出血都是氯吡格雷應用的禁忌證[20]。對于患有胃食管反流病的缺血性腦卒中患者，應當使用H2受體阻滯劑或泮托拉唑，而不推薦使用質子泵抑制劑。因為質子泵抑制劑會使參與氯吡格雷激活的細胞色素P450失活，從而影響氯吡格雷的藥效[21]。

2.3 替格瑞洛 與氯吡格雷類似，替格瑞洛通過抑制P2Y12受體，抑制ADP介導的血小板聚集。研究表明，當患者的抗血小板藥物從氯吡格雷更換為替格瑞洛時，血小板聚集的抑制率更高[22]。血小板抑制和患者預后研究(Study of platelet inhibition and patient outcomes，PLATO)是比較替格瑞洛與氯吡格雷療效的標志性隨機對照試驗。該試驗針對18 624例患者，其中1 152例患者有中風或短暫性腦缺血發作(Transient ischemic attack，TIA)病史，比較服用替格瑞洛(180 mg負荷劑量，然后90 mg，2次/d)與氯吡格雷(300～600 mg負荷劑量，然后75 mg，1次/d)的作用，結果顯示,替格瑞洛缺血性事件復發率較氯吡格雷低，但出血性事件兩者間未見明顯差異，替格瑞洛血管性死亡的主要終點事件要低于氯吡格雷[23]。國內阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或TIA及預后研究[24](Acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES)顯示,單用替格瑞洛對比阿司匹林雖然在大動脈粥樣硬化和亞洲人群亞組分析顯示出更好的減輕卒中癥狀的趨勢，但總體人群中未能證實替格瑞洛經典藥物(阿司匹林或氯吡格雷)可更好地降低心腦血管事件發生率。最近，一項針對輕型缺血性卒中(NIHSS≤3)或有中高危卒中風險的TIA患者的PRINCE研究[25]發現,替格瑞洛組與氯吡格雷組臨床療效終點無顯著差異，但替格瑞洛組患者不良事件更多，依從性更差，停藥率更高，主要原因歸因于呼吸困難和鼻衄。此外，《2018AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》中不推薦將替格瑞洛(相較于阿司匹林)應用于輕型卒中患者的急性期治療[10]。

2.4 西洛他唑 西洛他唑通過抑制磷酸二酯酶3的產生，促進血小板環磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加，進而抑制血小板聚集[26]。最近的一項薈萃分析顯示，西洛他唑比氯吡格雷和低劑量阿司匹林對腦卒中復發更有效[27]。西洛他唑預防復發性卒中(Cilostazol stroke prevention study，CSPS)試驗研究通過比較西洛他唑與安慰劑，證實了其預防復發性卒中的療效[28]。隨后進行的CSPS-2試驗比較西洛他唑與阿司匹林81 mg，觀察到西洛他唑組卒中復發率較阿司匹林組患者下降。該實驗表明，西洛他唑在預防復發性卒中方面優于阿司匹林[29]。但是，上述研究是在亞洲人群中進行的，因此應當在亞洲以外人群進一步研究證實。抗血小板藥物對卒中預防的系統評價顯示，與安慰劑相比，使用西洛他唑將使腦梗死復發率降低47%，與阿司匹林相比，顱內出血風險降低71%[30]。此外，一項關于西洛他唑和阿司匹林在腦卒中二級預防療效比較的Meta分析表明，西洛他唑可以有效抑制顱內動脈狹窄的進展，與阿司匹林比較，西洛他唑不僅有抗血小板聚集的作用，而且有增加頸動脈和顱內動脈血供的作用[31]。不良反應主要包括頭暈、頭痛、心悸、皮疹、惡心、嘔吐，偶有消化道出血等。

2.5 雙嘧達莫 雙嘧達莫通過抑制腺苷再攝取和磷酸二酯酶進而抑制血小板聚集。研究表明，雙嘧達莫還可以通過抑制白三烯產生間接抗炎的效果，尤其是在和阿司匹林作為合劑使用時療效良好[32]。歐洲卒中預防研究-2(Application of the findings of the European stroke prevention study 2，ESPS-2)進行了多種藥物對比試驗，主要是阿司匹林、雙嘧達莫、阿司匹林-雙嘧達莫聯合治療和安慰劑的對比治療。與安慰劑相比，雙嘧達莫使復發性卒中的風險降低了16%，但該研究沒有對阿司匹林和雙嘧達莫單藥治療進行直接比較[33]。雙嘧達莫的不良反應較短暫，可有頭暈、頭痛、皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉和嘔吐等。

2.6 聯合用藥 近年來，阿司匹林和氯吡格雷聯合治療在缺血性腦卒中預防中的應用受到了極大的關注。AHA/ASA發布的卒中和TIA二級預防指南指出，對于因顱內大動脈重度狹窄導致的近期(30 d以內)發生過卒中或TIA患者，可應用阿司匹林聯合75 mg/d氯吡格雷并持續90 d；對于缺血性小卒中或TIA患者，在發病24 h內，可應用阿司匹林和氯吡格雷聯合治療，并持續90 d[10]。在高風險患者急性腦卒中或TIA后應用阿司匹林和氯吡格雷與單獨應用氯吡格雷(Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients,MATCH)試驗中發現，療效終點沒有顯著差異，但聯合治療組危及生命的出血幾率增加1.3%[34]。然而，最近一項氯吡格雷聯合阿司匹林與阿司匹林單獨治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的研究(Colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE)指出，對于NIHSS評分≤3分患者，發病1 d內啟動雙聯抗血小板治療并維持21 d，可降低患者90 d內復發風險[35]。新發TIA和輕型缺血性卒中患者血小板抑制治療(Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke trial，POINT)研究也得出了類似的結果，急性缺血性卒中發病12 h內氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板90 d會降低復發風險，但同時會增加出血風險[36]。聯合用藥在疾病早期的30 d內較后期31～90 d獲益較大。結果表明，聯合用藥對于高風險的TIA及小卒中患者而言具有降低疾病復發的幾率，且不會顯著增加患者的出血風險。綜上，阿司匹林-氯吡格雷聯合用藥在早期及短期使用過程中，對某些特定的急性缺血性卒中患者有益，長期應用可能會增加出血并發癥的風險，但根據CHANCE和POINT研究結果，30～90 d內的療程是相對安全的。

3 總結

盡管抗血小板藥物在缺血性腦卒中預防中舉足輕重，但仍有許多疑惑有待解決。抗血小板藥物的治療中，阿司匹林和氯吡格雷對缺血性腦卒中患者的長期預防有效且耐受性良好，仍然是預防的基石。新的抗血小板藥物如替格瑞洛和西洛他唑等則需要更深入和更明確的指南用以指導臨床。臨床醫生應當根據患者情況靈活選用抗血小板藥物，綜合考慮獲益與患者出血等風險比，使腦卒中患者預防療效獲益最大化。