IgG4相關性涎腺炎臨床病理觀察1例并文獻復習

李 萍

IgG4相關性疾病 （IgG4-related disease，IgG4-RD）作為一種全身系統性疾病，可累及多個器官及組織。關于胰腺的IgG4相關性疾病研究較早，報道較多，對其臨床表現、實驗室檢查、病理組織學改變以及治療等已有較全面的認識；而對于發生在涎腺的IgG4相關性疾病即IgG4相關性涎腺炎 （IgG4-related sialoadenitis）研究較少，且容易與干燥綜合征、慢性非特異性涎腺炎及淋巴瘤等多種疾病混淆，正確的診斷及區分這一類疾病對患者的治療和預后非常重要，因此現對筆者所在醫院發現的1例IgG4相關性涎腺炎結合既往研究相關文獻資料進行臨床病理觀察，從而進一步認識該類疾病。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者，男，57歲，發現右側頜下腫物3個月余入院。患者自述3個月余前觸及右側頜下約蠶豆樣大小腫物，無疼痛瘙癢，無明顯增大，偶有局部酸脹及輕微口干癥狀。實驗室檢查：血細胞分析中性粒細胞減少、淋巴細胞增多、嗜酸性粒細胞正常；血清IgG4 19.11 g/L升高、IgG 15.34 g/L升高；補體C3 0.74 g/L降低、C4正常；抗核抗體陰性；血沉正常；CRP正常；RF正常；腫瘤標志物正常。B超顯示：右側頜下腺可見一低回聲結節，邊界不清晰，形態欠規則，內部回聲不均勻，血流較豐富。頜下腺MRI增強提示：右側頜下腺腫大，未見異常強化灶，可見多發小淋巴結，考慮炎性腫大，腫瘤不排除。

1.2 方法患者知情同意后，手術切除病變組織。標本經4%中性甲醛溶液固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm連續切片，HE染色，光學顯微鏡觀察。免疫組化采用EnVision二步法，一抗選用IgG （1∶20000）和 IgG4（1∶600）。所有試劑均購自福州邁新生物技術開發有限公司。

1.3 結果判定組織病理學：腺體中是否有炎性細胞浸潤；腺泡是否萎縮；是否存在導管周膠原纖維鞘；淋巴濾泡形成情況及濾泡生發中心特點；是否存在纖維分割；有無閉塞性靜脈炎；有無神經侵犯。免疫組織化學：顯微鏡下IgG、IgG4陽性為棕黃色或褐色顆粒且定位于漿細胞胞質內，選擇陽性細胞高度密集的3個區域，從3個高倍視野內計數IgG及IgG4陽性細胞的總數，計算出每一高倍視野內IgG及IgG4陽性細胞的平均值。IgG4陽性細胞絕對值≥50 個/HPF，且 IgG4/IgG 陽性細胞比值≥0.4［1］。

2 結 果

2.1 巨檢切除標本直徑1.2～1.8 cm，切面呈灰白色或灰黃色，質中偏硬。

2.2 鏡檢常規HE染色可見，涎腺小葉結構尚存，部分腺泡呈現萎縮狀態，小葉間隔內、萎縮的腺泡間及導管周圍可見大量淋巴細胞及漿細胞浸潤和廣泛的纖維組織增生（圖1a）；部分導管周圍形成膠原纖維鞘（圖1b）；腺泡間質內可見大小不一的淋巴濾泡形成，部分出現不規則花邊形生發中心（圖1c）；神經周圍可見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤包繞（圖 1d）。

圖1見封三。

2.3 免疫組化涎腺腺泡間質、導管周及小葉間隔內可見大量IgG和IgG4陽性漿細胞浸潤，病變未累及的涎腺組織IgG4陽性細胞少見；平均每高倍視野內可見IgG陽性漿細胞315個，IgG4陽性漿細胞186個；IgG4/IgG陽性漿細胞比值約為0.59。見圖2a和圖2b。

圖2見封三。

3 討論并文獻復習

3.1 IgG4相關性涎腺炎的認識歷程IgG4相關性疾病 （IgG4-RD）是一類累及多器官多系統，且與IgG4陽性漿細胞異常增多密切相關的慢性系統性硬化性疾病，近年來逐漸得到國際社會的廣泛關注和重視。該病的發現和命名在近20年來不斷更新發展，最早是在1995年Yoshida等［2］發現1例符合自身免疫性疾病特點的慢性胰腺炎，并首先提出自身免疫性胰腺炎 （autoimmune pancreatitis，AIP）這一概念；2001 年 Hamano 等［3，4］發現 AIP 患者血清中存在高水平的IgG4且病變胰腺組織中可見大量IgG4陽性漿細胞浸潤，從而可以與胰腺癌相鑒別；2003 年 Kamisawa 等［5，6］在 AIP 患 者 的 多 個 器 官 及組織，如胰腺、涎腺、肝膽、胃腸黏膜、淋巴結等中發現均存在IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化，且病理學改變相一致，因此認為IgG4-RD是一種系統性疾病，并將其首次稱之為IgG4相關性硬化性疾病或IgG4相關性自身免疫性疾病；2011年日本學者提出的IgG4相關性疾病綜合診斷標準［7］及美國波士頓IgG4相關性疾病國際討論會提出的病理診斷共識［8］最終確立了IgG4相關性疾病這一概念，并根據所累計的相應器官分別命名。在此期間，Kitagawa等［9，10］于 2005 年分別研究發現病變累及涎腺的米庫力茲病和慢性硬化性涎腺炎是一種IgG4-RD；并最終在2011年由Geyer等［11］提出用IgG4相關性涎腺炎描述MD和CSS中涎腺的病變。

3.2 IgG4相關性涎腺炎的臨床表現IgG4相關性涎腺炎患者通常表現為涎腺無痛性慢性腫脹，可單側或雙側受累，以頜下腺最為常見，腮腺、唇腺及淚腺也可受累；患者也可伴有除涎腺以外的其他部位的 IgG4-RD［12］，如胰腺、肺、腎、淋巴結、垂體、膽道、甲狀腺等。IgG4相關性涎腺炎患者常無腺體阻塞損傷或涎石形成，但根據病程長短及腺體損傷程度可存在差異性，受累的唾液腺功能可以無明顯或僅輕度改變，可伴或不伴口干癥狀［13］。該例患者未發現涎腺外器官受累現象，但也有可能與檢測手段有關，不能完全排除；患者自述偶有輕微口干癥狀，考慮與疾病發生時間有關。

3.3 IgG4相關性涎腺炎的輔助檢查IgG4相關性涎腺炎的輔助檢查通常包括血清學、超聲、CT及MRI。患者血清IgG及IgG4均升高，且以IgG4濃度異常升高最為典型，Hamano提出當血清IgG4濃度＞1.35 g/L 時，AIP 可以與胰腺癌相鑒別［3］。 但血清IgG4的升高不僅見于IgG4相關性疾病，在相當多的疾病如滋生免疫性疾病、腫瘤甚至健康人群中也會發生［14］，因此IgG4濃度的升高是該病的篩查而非可靠指標。除IgG和IgG4外，還發現血清IgE、CRP、嗜酸性粒細胞、紅細胞沉降率可升高，補體可減低，抗核抗體、RF、腫瘤標志物可呈陽性，但也同樣不特異［11，15，16］。 影像學表現缺乏特異性，病變腺體增大或減弱的衰減信號，血流信號豐富，其中T2WI的低信號是特征性改變［17，18］。該例患者輔助檢查與上述既往研究所示基本一致。

3.4 IgG4相關性涎腺炎的病理學診斷根據患者的臨床癥狀、輔助檢查及病理學形態特征，可做出IgG4相關性涎腺炎的診斷，其中以病理學形態特征最具診斷價值。IgG4相關性涎腺炎的病理學改變表現為涎腺腺體被大量炎性細胞浸潤，腺泡萎縮或消失，小葉間纖維組織增生，腺泡間質反應性淋巴濾泡形成，部分出現花邊形生發中心，神經周圍可見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，小導管周可見膠原纖維鞘，但與發生于胰腺、膽管部位的IgG4相關硬化性疾病不同，席紋狀纖維化及阻塞性靜脈炎少見［19］。該例患者病理改變與上述基本一致。免疫組織化學表現為大量IgG4陽性漿細胞浸潤及IgG4/IgG陽性漿細胞比值≥0.4。IgG4陽性漿細胞浸潤呈彌散性存在，而非聚集成灶，且具體數目不同器官存在差異性，一般認為涎腺組織IgG4陽性漿細胞≥50個/HPF或者更高才具有典型意義，組織形態學加免疫組織化學是診斷此病的金標準［1，20］。該例患者免疫組化結果與上述表達一致。