新藥樂伐替尼用于治療肝癌患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)一例

于 玲，侯繼秋，王冬雪，柴 勁

0 引言

樂伐替尼(Lenvatinib)是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑,美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌，與依維莫司聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌，以及不可切除或局部處理的晚期肝細(xì)胞癌。但目前該藥在中國(guó)還在審批階段，因此，對(duì)該藥的使用尚缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，本文通過(guò)對(duì)1例晚期肝癌患者應(yīng)用樂伐替尼進(jìn)行全方位的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，積累了一些臨床實(shí)踐和藥學(xué)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，希望為臨床未來(lái)使用該藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，58歲，因“間斷性左下腹痛4 d”于2018年9月7日入院，入院前間斷發(fā)熱數(shù)次，最高體溫38.6 ℃，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)皮膚鞏膜黃染，自行服用抗炎、退熱等藥物后癥狀緩解不明顯。入院后輔助檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶64 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶88 U/L，白細(xì)胞比值1.0，總膽紅素43.99 μmol/L，直接膽紅素15.28 μmol/L，間接膽紅素28.71 μmol/L，堿性磷酸酶217 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶276.0 U/L。免疫常規(guī)：乙肝病毒表面抗原(auto)6 115.070 IU/ml，乙肝病毒e抗原陽(yáng)性(+)，乙肝病毒核心抗體IgG 6.390。全腹CT平掃+增強(qiáng)：肝硬化、腹水、肝多發(fā)惡性占位性病變。入院初步診斷為：慢性乙型肝炎，肝硬化，肝惡性腫瘤。

入院后給予還原型谷胱甘肽注射劑1.2 g qd ivgtt，復(fù)方二氯醋酸二異丙氨80 mg bid ivgtt，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g qd ivgtt保肝，康萊特10 g qd ivgtt，9月7-13日莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g qd ivgtt，后改為口服莫西沙星片序貫治療3 d。入院第10天，夜間再次出現(xiàn)低熱，體溫38.1 ℃，予物理降溫，無(wú)惡心、嘔吐。血常規(guī)提示白細(xì)胞正常，無(wú)抗菌藥物應(yīng)用指征，遂停用莫西沙星片。入院第13天，患者自訴再次發(fā)熱，最高體溫38.0 ℃，給予物理降溫后體溫降至正常。入院第6天，患者因病變多發(fā)且較大，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，醫(yī)生建議先予以保守治療，待病變部位縮小后再尋外科手段治療。患者當(dāng)日自行購(gòu)買樂伐替尼24 mg qd口服。入院第9天患者自述反酸、胃疼，給予泮托拉唑注射劑42.3 mg bid ivgtt，17 d后給予艾司奧美拉唑腸溶片聯(lián)合L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒(商品名：麥滋林)口服序貫治療。入院第13天測(cè)量血壓偏高，給予美托洛爾緩釋片47.5 mg qd口服。

入院23 d，患者精神狀態(tài)良好，未訴特殊不適，患者及家屬要求出院，予以辦理。

2 對(duì)樂伐替尼使用過(guò)程的全方位藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 對(duì)肝癌患者劑量方案的調(diào)整 目前，樂伐替尼有2種規(guī)格，分別是4 mg*1粒和10 mg*1粒，不同種類的腫瘤按照說(shuō)明書需使用不同劑量。患者口服的樂伐替尼源自孟加拉國(guó)，其英文版說(shuō)明書上用法用量推薦為甲狀腺癌每次24 mg口服，1次/d，若用于腎細(xì)胞癌則18 mg樂伐替尼+5 mg依維莫司，有嚴(yán)重腎或肝受損患者，劑量為14 mg，1次/d。未見用于肝癌的推薦劑量。在查房中發(fā)現(xiàn)，該患者自行服用每次6片(4 mg/片，24 mg)，藥師查閱美國(guó)FDA批準(zhǔn)的樂伐替尼說(shuō)明書[1]，發(fā)現(xiàn)樂伐替尼用于治療肝癌的劑量與體重相關(guān)，體重>60 kg，12 mg(相當(dāng)于14.8 mg甲磺酸鹽)，口服，1次/d；體重<60 kg，8 mg(相當(dāng)于9.8 mg甲磺酸鹽)，口服，1次/d。該患者體重72 kg，建議其服用12 mg(3片)，1次/d，患者遵藥師意見減量服用。

2.2 對(duì)服藥時(shí)間的分析及指導(dǎo) 樂伐替尼甲磺酸鹽是胃溶膠囊，服藥時(shí)間為空腹或隨餐口服，1次/d，固定時(shí)間服用。樂伐替尼的半衰期平均為28 h，服藥后1～4 h達(dá)到血藥峰值[2]，與食物同服不影響血藥濃度，但會(huì)延遲樂伐替尼的吸收，血藥達(dá)峰時(shí)間從2 h延遲到4 h[3]。該患者為早飯后服用，藥師得知后指導(dǎo)其在正確的時(shí)間服用，而且最好每天固定同一時(shí)間服用，建議早餐前服用樂伐替尼。該患者同時(shí)服用抗乙肝病毒藥物恩替卡韋，因恩替卡韋需飯前或飯后2 h服用，因此藥師建議其睡前服用恩替卡韋分散片，早晚分開，在提高藥物療效的同時(shí)也提高了患者的用藥依從性。患者接受，自述按時(shí)服藥，未再漏服。

2.3 對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及處置 樂伐替尼常見的不良反應(yīng)包括：高血壓、心功能不全、動(dòng)脈血栓栓塞、肝毒性、蛋白尿、腎衰和腎受損、胃腸道出血、穿孔、QT間期延長(zhǎng)、低鈣血癥、腹瀉、乏力、食欲減退、肌肉疼痛、口腔炎、頭痛、嘔吐等[4-7]。在肝癌治療中高血壓的發(fā)生率高達(dá)76%，但機(jī)制仍不清楚，出現(xiàn)高血壓的中位時(shí)間為16 d[8]，服藥期間需常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓變化，并限鹽，戒煙酒。患者在院使用樂伐替尼過(guò)程中，藥師對(duì)其進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)；患者服用樂伐替尼第13天血壓150/110 mmHg，給予美托洛爾緩釋片47.5 mg qd口服，血壓平穩(wěn)下降。

服藥期間需同時(shí)謹(jǐn)防胃出血的發(fā)生，一旦出現(xiàn)反酸、燒心、胃疼，需給予泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行抑酸治療。患者入院第9天出現(xiàn)胃部不適，進(jìn)食差，給予泮托拉唑注射劑42.3 mg bid ivgtt，根據(jù)《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)》[9]及《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[10]，能經(jīng)口進(jìn)食即需停用注射劑，如需要改為口服制劑序貫治療。患者入院第17天能夠正常進(jìn)食，遂建議停用泮托拉唑注射劑，改為艾司奧美拉唑腸溶片聯(lián)合麥滋林口服序貫治療，醫(yī)師予以采納。

樂伐替尼其他不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，乏力發(fā)生率為54%，血小板減少發(fā)生率為52%，蛋白尿發(fā)生率為54%[11]。因此，在應(yīng)用樂伐替尼初期，建議醫(yī)生每周檢查1次血常規(guī)、尿常規(guī)，血小板未見減少，尿常規(guī)結(jié)果未見蛋白。患者出現(xiàn)輕度乏力，藥師囑其注意睡眠，均衡飲食，保持良好的心情。輕中度乏力無(wú)需調(diào)整劑量，重度乏力需減量或停藥，由較低劑量重啟治療。

患者入院第13天，再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0 ℃，血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均未見異常，因患者為肝癌患者，且已多次出現(xiàn)發(fā)熱，考慮系肝癌所致的腫瘤性發(fā)熱可能性大[12]，但是否因服用樂伐替尼引起發(fā)熱仍未能完全排除。因病情需要，患者無(wú)法停用樂伐替尼，且患者雖低熱但一般狀態(tài)良好，此種情況下，藥師建議可繼續(xù)口服樂伐替尼，先予以物理降溫后密切觀察，患者經(jīng)物理降溫后體溫恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)發(fā)熱。

患者在服用樂伐替尼第2天發(fā)生輕度腹瀉(3次/d)，藥師建議應(yīng)用蒙脫石散1袋，tid，用50 ml溫水沖服。服用蒙脫石散后腹瀉癥狀消失。

在藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

2.4 對(duì)藥物相互作用的監(jiān)護(hù) 樂伐替尼的血漿蛋白結(jié)合率為98%～99%，主要通過(guò)肝CYP3A代謝，是CYP3A誘導(dǎo)劑。藥師在查閱文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如酮康唑)可使本品的AUC和Cmax均增加，CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如利福平)可減少本品的AUC和Cmax，所以應(yīng)避免與CYP3A4強(qiáng)抑制劑和CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用[13]。與奧美拉唑等抑酸藥，或BCRP、P-gp和CYP3A抑制劑，或P-gp和CYP3A誘導(dǎo)劑同服，不影響樂伐替尼的血藥濃度。但對(duì)于肝功能不全的患者，依照Shumaker等[14]的研究結(jié)果，需要根據(jù)不同的肝損傷程度進(jìn)行劑量調(diào)整。藥師綜合評(píng)估了患者正在使用的還原型谷胱甘肽、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺丁二磺酸腺苷蛋氨酸、莫西沙星、泮托拉唑以及康萊特，均未見與樂伐替尼存在相互作用。

3 討論

肝癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，全球每年約有75萬(wàn)人死于肝癌。中國(guó)是肝癌發(fā)生大國(guó)，我國(guó)肝癌死亡率在各種癌癥死亡率中居第3位[15]。目前，對(duì)于早期肝癌，手術(shù)是治療的第一選擇，但只有10%～30%的患者能接受根治性手術(shù)，大多數(shù)患者已經(jīng)無(wú)法接受手術(shù)切除、肝臟移植、腫瘤消融等治療方法。對(duì)于肝癌晚期患者，目前口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑-索拉非尼是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療[16]。與索拉非尼相比，樂伐替尼在晚期肝細(xì)胞癌中表現(xiàn)出較好的臨床效果[17]。

樂伐替尼是由日本Eisai(衛(wèi)材)公司研發(fā)，并由美國(guó)FDA于2015年2月13日批準(zhǔn)上市的選擇性抑制VEGFR-1，2，3、FGFR-1，2，3，4、PDGFR、RET和KIT的多靶點(diǎn)抑制劑。2017年11月3日，衛(wèi)材公司向CFDA提交了甲磺酸侖伐替尼膠囊治療肝細(xì)胞癌的上市申請(qǐng)(JXHS1700042)，同年12月18日，該藥獲得了我國(guó)藥監(jiān)局的優(yōu)先審批評(píng)審資格，可能會(huì)以更快的速度獲得審批。但國(guó)內(nèi)對(duì)于樂伐替尼的了解有限，對(duì)于該藥使用過(guò)程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)更是沒有經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，希望本文的藥學(xué)監(jiān)護(hù)經(jīng)驗(yàn)可以為臨床和藥學(xué)同仁提供參考。

劑量推薦是樂伐替尼藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)之一。部分英文說(shuō)明書沒有對(duì)于肝癌患者的推薦劑量，美國(guó)FDA原版說(shuō)明書中，對(duì)于肝癌患者的推薦劑量是依據(jù)體重是否大于60 kg分別給藥，即體重>60 kg，每日12 mg；體重<60 kg，每日8 mg。Okita等[18]在對(duì)樂伐替尼的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，樂伐替尼對(duì)Child-Pugh分級(jí)A(CP-A)患者的最大耐受劑量是12 mg，對(duì)Child-Pugh分級(jí)B級(jí)(CP-B)患者的最大耐受劑量是8 mg。且樂伐替尼相關(guān)的毒性與劑量相關(guān)，肝功能差的患者藥物毒性更明顯。經(jīng)評(píng)估，該患者Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)(6分)，因此，結(jié)合患者體重因素，臨床藥師給予每日12 mg的劑量推薦是合理的。

樂伐替尼有諸多不良反應(yīng)，且發(fā)生率均很高，如高血壓發(fā)生率為76%，乏力發(fā)生率為54%，血小板減少發(fā)生率為52%，蛋白尿發(fā)生率為54%等[4]。還可能發(fā)生腎衰、胃腸道出血、動(dòng)脈血栓栓塞事件、腎病綜合征、嚴(yán)重出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，藥師在患者用藥期間應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)指標(biāo)，一旦發(fā)生，及時(shí)處置，若出現(xiàn)如動(dòng)脈血栓栓塞等嚴(yán)重不良反應(yīng)，需永久停用樂伐替尼。

正確認(rèn)識(shí)藥物相互作用并給予用藥教育也是提高樂伐替尼療效、避免不良反應(yīng)發(fā)生的重要手段，藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，需密切關(guān)注CYP3A誘導(dǎo)劑及抑制劑與樂伐替尼潛在的相互作用。

總之，樂伐替尼等尚未在中國(guó)上市的藥品在使用中存在諸多問題，需要臨床藥師和醫(yī)師共同協(xié)作，發(fā)揮臨床藥師的藥學(xué)優(yōu)勢(shì)，在查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，有理有據(jù)優(yōu)化調(diào)整患者用藥方案，以保障這一類藥品的應(yīng)用安全。