重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合多西他賽及順鉑新輔助化療治療晚期上皮性卵巢癌的效果

蔡履娟 應(yīng)文敏 馮靜

[摘要]目的 探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合多西他賽及順鉑（TP方案）新輔助化療治療晚期上皮性卵巢癌的效果。方法 選取2012年12月～2015年12月我院初次就診的76例晚期卵巢癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各38例。兩組均行術(shù)前新輔助化療，對(duì)照組采用TP方案，觀察組采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP方案。比較兩組的近期化療不良反應(yīng)情況、近期療效、手術(shù)情況及遠(yuǎn)期療效。結(jié)果 觀察組的血紅蛋白下降、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐的不良反應(yīng)程度低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組化療后的CA125、腫瘤直徑及腹腔積液深度低于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組>2 cm的殘留病灶發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組1、3年的總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組1、3年的無疾病進(jìn)展生存率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP方案可有效緩解患者的不良反應(yīng)程度，提高近期療效及晚期卵巢癌的切凈率，延長(zhǎng)無疾病進(jìn)展生存時(shí)間。

[關(guān)鍵詞]晚期卵巢癌;重組人血管內(nèi)皮抑制素;新輔助化療;療效

[中圖分類號(hào)] R737.31 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2019）12（b）-0129-05

Effect of Recombinant Human Endostatin combined with Docetaxel and Cisplatin neoadjuvant chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer

CAI Lü-juan ? YING Wen-min ? FENG Jing ? LUO Hua-chun ? LIAO Shao-guang ? FU Zhi-chao

Department of Radiotherapy， the 900th Hospital of Joint Service Support Force of PLA， Fujian Province， Fuzhou ? 350025， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin combined with Docetaxel and Cisplatin （TP） neoadjuvant chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer. Methods A total of 76 patients with advanced epithelial ovarian cancer who first visited our hospital from December 2012 to December 2015 were selected as the study objects， they were divided into observation group and control group according to the random number table method， 38 cases in each group. Both groups treated with neoadjuvant chemotherapy before operation， the control group treated with TP， the observation group treated with Recombinant Human Endostatin combined with TP. The adverse reactions， short-term effect， operation and long-term effect were compared between the two groups. Results The adverse reactions of hemoglobin reduction， leukopenia， nausea and vomiting in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. CA125， tumor diameter， and depth of peritoneal effusion after chemotherapy were lower in the two groups than before chemotherapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of residual lesions in the observation group>2 cm was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the overall survival rate between the two groups at 1 and 3 years （P>0.05）. The disease-free survival rate of the observation group at 1 and 3 years were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Recombinant Human Endostatin combined with TP can effectively alleviate the degree of adverse reactions in patients， improve the short-term efficacy and the clearance rate of advanced ovarian cancer， and prolong the disease-free survival time.

[Key words] Advanced ovarian cancer; Recombinant Human Endostatin; Neoadjuvant chemotherapy; Efficacy

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性生命健康的婦科惡性腫瘤之一[1-2]。由于卵巢癌臨床癥狀隱匿，具有較高的局部復(fù)發(fā)率，治愈率為20%左右。腫瘤細(xì)胞滅活術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療是目前較常規(guī)的治療手段之一，但仍存在諸多缺陷，無法達(dá)到完全減瘤的效果。新輔助化療是腫瘤綜合治療的重要組成部分[3]。紫杉醇聯(lián)合順鉑（paclitaxel combined cisplatin，TP）方案是晚期卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案之一[4]，重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種抗血管生成藥物，具有多靶點(diǎn)抑制血管生成、阻斷腫瘤增殖等特點(diǎn)。本研究旨在探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合多西他賽及順鉑（TP方案）新輔助化療治療晚期上皮性卵巢癌的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年12月～2015年12月我院初次就診的76例晚期卵巢癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各38例。觀察組中，平均年齡（55.6±4.2）歲;Ⅲc期22例，Ⅳ期16例;東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）制定的簡(jiǎn)化身體體能活動(dòng)狀況評(píng)分：0分13例，1分25例。對(duì)照組中，平均年齡（54.7±4.8）歲;Ⅲc期21例，Ⅳ期17例;ECOG制定的簡(jiǎn)化身體體能活動(dòng)狀況評(píng)分：0分15例，1分23例。兩組的年齡、臨床分期、ECOG制定的簡(jiǎn)化身體體能活動(dòng)狀況評(píng)分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為原發(fā)性上皮性卵巢癌者;②影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;③按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南，臨床分期為Ⅲc期或Ⅳ期者;④結(jié)合影像學(xué)檢查，術(shù)前綜合評(píng)估存在減滅術(shù)殘留病灶>1 cm者;⑤制定的簡(jiǎn)化身體體能活動(dòng)狀況評(píng)分為0分或1分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為卵巢惡性畸胎瘤或卵巢顆粒細(xì)胞瘤者;②有凝血功能障礙等血液系統(tǒng)疾病者;③既往有其他惡性腫瘤病史者。

1.2方法

對(duì)照組患者接受TP方案化療，具體如下。化療前均予以常規(guī)抗過敏治療，化療藥物劑量分別為：紫杉醇注射液（湘北威爾曼制藥股份有限公司，批號(hào)：9D05887）75 mg/m2加順鉑注射液（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，批號(hào)：190705）60 mg/m2，化療過程予以保肝、止吐、水化等對(duì)癥治療，從化療當(dāng)天計(jì)算，每21天為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療3個(gè)周期;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批號(hào)：201907029）7.5 mg/m2，連續(xù)使用14 d，每21天1個(gè)周期，連續(xù)化療3個(gè)周期。所有研究對(duì)象在化療結(jié)束3個(gè)周期內(nèi)行腫瘤細(xì)胞滅活術(shù)。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組的近期化療不良反應(yīng)情況、近期療效、手術(shù)情況及遠(yuǎn)期療效。①不良反應(yīng)包括血紅蛋白下降、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害、腎功能損害及惡心嘔吐。按照世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）化療藥物毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，對(duì)晚期卵巢上皮癌化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)包括0、1、2、3、4級(jí)，其中0級(jí)：血紅蛋白≥110 g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109/L、血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L、無惡心嘔吐、肝功能損害（膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶均≤1.25×正常值上限）、腎功能損害（尿素氮、肌酐均≤1.25×正常值上限）、無惡心嘔吐;1級(jí)：血紅蛋白（95～109）g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（3.0～3.9）×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.5～1.9）×109/L、血小板計(jì)數(shù)（75～99）×109/L、肝功能損害[膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶均≤（1.26～2.50）×正常值上限]、腎功能損害[尿素氮、肌酐均≤（1.26～2.50）×正常值上限]、出現(xiàn)惡心;2級(jí)：血紅蛋白（80～94）g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.0～2.9）×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.0～1.4）×109/L、血小板計(jì)數(shù)（50～74）×109/L、肝功能損害[膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶均 ≤（2.6～5.0）×正常值上限]、腎功能損害[尿素氮、肌酐均≤（2.6～5.0）×正常值上限]、出現(xiàn)嘔吐;3級(jí)：血紅蛋白（65～79）g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.0～1.9）×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（0.5～0.9）×109/L、血小板計(jì)數(shù)（25～49）×109/L、肝功能損害[膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶均≤（2.6～5.0）×正常值上限]、腎功能損害[尿素氮、肌酐均≤（2.6～5.0）×正常值上限]、出現(xiàn)暫時(shí)性嘔吐;4級(jí)：血紅蛋白<65 g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)<25×109/L、肝功能損害（膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶均>10×正常值上限）、腎功能損害（尿素氮、肌酐均>10×正常值上限）、出現(xiàn)難以控制的嘔吐。②近期療效包括化療前后的CA125、腫瘤直徑和腹腔積液深度。腫瘤直徑為磁共振上可見所有腹部腫物直徑的總和。③手術(shù)情況包括術(shù)中腹水量、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、住院天數(shù)和殘留病灶情況。④遠(yuǎn)期療效包括1、3年的總生存率和1、3年的無疾病進(jìn)展生存率。總生存時(shí)間（overall survival，OS）為基線評(píng)價(jià)當(dāng)天開始至死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間;無疾病生存期（disease free survival，DFS）為基線評(píng)價(jià)當(dāng)天開始至疾病進(jìn)展或患者死亡，其中疾病進(jìn)展包括腫瘤局部復(fù)發(fā)、腫瘤出現(xiàn)區(qū)域轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4隨訪

所有研究對(duì)象均接受規(guī)律的隨訪，術(shù)后前2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪復(fù)查1次，之后每6個(gè)月隨訪復(fù)查1次，采取門診隨訪的方式。隨訪內(nèi)容包括外周血的腫瘤標(biāo)志物CA125、胸部和全腹部增強(qiáng)CT。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布者，轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩合檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期化療不良反應(yīng)程度的比較

觀察組患者血紅蛋白下降、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐的不良反應(yīng)程度低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者血小板減少、肝功能損害、腎功能損害的不良反應(yīng)程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者化療前后臨床近期療效的比較

化療前，兩組患者的CA125、腫瘤直徑和腹腔積液深度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;化療后，兩組患者的CA125和腹腔積液深度低于化療前、腫瘤直徑短于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者化療后的CA125、腫瘤直徑和腹腔積液深度比較，差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者手術(shù)情況的比較

兩組患者的術(shù)中腹水量、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者>2 cm的殘留病灶發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較

觀察組患者的1年總生存率為86.8%，對(duì)照組患者的1年總生存率為84.2%，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.207，P=0.649）;觀察組患者的3年總生存率為60.5%，對(duì)照組患者的3年總生存率為63.1%，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.273，P=0.492）。觀察組患者的1年無疾病進(jìn)展生存率為94.7%，高于對(duì)照組的89.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.042，P=0.040）;觀察組患者的3年無疾病進(jìn)展生存率為76.3%，高于對(duì)照組的68.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.692，P=0.026）（圖1～2）。

3討論

Folkman[8]首先提出實(shí)體瘤的抗血管生成治療，重組人血管內(nèi)皮抑素是重要的血管生成抑制劑[9]。有研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素與鉑類化療藥物聯(lián)合使用，可增強(qiáng)對(duì)腫瘤的抑制作用，且未增加毒性反應(yīng)[10]。本研究結(jié)果也進(jìn)一步顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TP方案的化療不良反應(yīng)程度較低，研究結(jié)果與既往的研究結(jié)論一致[11]。相關(guān)機(jī)制可能與化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的各個(gè)周期均起到抑制其增殖有關(guān);同時(shí)重組人血管內(nèi)皮抑素與化療藥物聯(lián)合使用，主要是通過改變腫瘤微環(huán)境而達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的目的，對(duì)血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)并未增加。

藥效濃度的增加，在一定程度上可以提高腫瘤的臨床療效[12]，針對(duì)晚期卵巢癌，根治性腫瘤減滅術(shù)可減少腫瘤負(fù)荷，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。新輔助化療在晚期卵巢癌中的作用已得到證實(shí)，但化療方案尚存在較大爭(zhēng)議[13]。本研究結(jié)果提示，所有研究對(duì)象在新輔助化療和手術(shù)期間均未出現(xiàn)4級(jí)的不良反應(yīng)，且無死亡事件發(fā)生。這一結(jié)論也間接證實(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TP方案具有較高的安全性，不影響后續(xù)腫瘤減滅術(shù)的通過率[14]。觀察指標(biāo)中，外周血CA125、腹部腫瘤直徑和腹水容量均出現(xiàn)不同程度降低，具有較好的臨床療效，這與既往的研究結(jié)論一致[15]，但在組間比較中，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合組并未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，可能與腫瘤異質(zhì)性有關(guān);同時(shí)卵巢上皮細(xì)胞的化療敏感性也會(huì)對(duì)研究造成一定影響。

手術(shù)療效方面，本研究結(jié)果顯示，兩組患者化療后的CA125、腫瘤直徑和腹腔積液深度比較，差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與Vorgote等[16]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的術(shù)中腹水量、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），進(jìn)一步證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑素的臨床安全性較好，并未提高后續(xù)卵巢癌減滅術(shù)的難度。術(shù)后殘留病灶大小可以客觀反映手術(shù)的切凈率，該指標(biāo)與預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者>2 cm的殘留病灶發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的1年總生存率為86.8，對(duì)照組患者的1年總生存率為84.2%，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.207，P=0.649）;觀察組患者的3年總生存率為60.5%，對(duì)照組患者的3年總生存率為63.1%，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.273，P=0.492）。是否與化療周期次數(shù)偏少有關(guān)，需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TP方案與TP方案實(shí)行的OS和PFS與既往研究不一致[17-18]。可能與化療方案及化療周期數(shù)不同有關(guān)，多數(shù)研究均達(dá)到6個(gè)周期的新輔助化療，本研究?jī)H采用4個(gè)周期的方案化療，在一定程度上影響研究結(jié)論。重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TP方案的PFS高于單獨(dú)實(shí)行TP方案，提示重組人血管內(nèi)皮抑素具有協(xié)同作用，可提高腫瘤的局部控制率。對(duì)晚期的卵巢上皮癌，最佳的化療周期數(shù)和化療方案存在爭(zhēng)議，但超過4個(gè)周期的新輔助化療并未體現(xiàn)出生存獲益[19]，可能與腫瘤細(xì)胞存在較強(qiáng)的異質(zhì)性有關(guān)。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TP方案可有效緩解患者的不良反應(yīng)程度，提高近期療效及晚期卵巢癌的切凈率，延長(zhǎng)無疾病進(jìn)展生存時(shí)間。本研究尚存在研究對(duì)象樣本量少、術(shù)后隨訪時(shí)間短、臨床觀察指標(biāo)欠全面等不足，需進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2019-03-31 ?本文編輯：劉克明）