纖維鼻咽鏡下鼻咽癌調強放療后殘留病灶的病理證實及動態觀察

湯軼強 曾 雷 敖 帆 羅慶豐 廖瑜露 黃 敏 陳淑蘭 李道進 李金高

鼻咽癌首選放療，放療后殘留復發是治療失敗的主要原因之一。常規二維放療時代，放療后殘留的患者生存率下降[1]。進入三維調強放療時代，鼻咽癌局部控制率提高[2]，但在放療結束時殘留的比例較高，但隨訪中大多自行消退[3]。調強放療后殘留能否作為預后判斷指標以及是否需要推量放療，仍存在爭議。目前關于鼻咽癌調強放療后殘留的研究多采用影像學標準[4-5]或鼻咽鏡下肉眼標準[6]，對殘留病灶的病理研究非常少。本研究通過纖維鼻咽鏡動態隨診，對肉眼殘留病灶進行病理驗證，并探尋其自然病程及轉歸。

1 資料與方法

1.1 檢查方法

江西省腫瘤醫院對調強放療的鼻咽癌患者，于放療前、中、后以及放療結束后1月、3月及以后每3月，定期行纖維鼻咽鏡檢查，使用日本賓得高清電子纖維鼻咽喉鏡(PENTAX VNL-1570STK 2.0)。

檢查時患者取坐位，常規鼻腔噴1%麻黃素溶液收縮鼻甲及1%地卡因溶液表面麻醉。操作時，除從下鼻道進鏡外，通常還從中鼻道進鏡，多視角觀察。具體方法為左手執鏡柄，右手執鏡頭，鏡頭進入鼻前庭后，直接向前推送可從下鼻道進鏡；觀察完畢后退回鼻前庭，鏡頭稍向上翹起，沿下鼻甲上緣輕推，可從中鼻道進鏡。需要活檢時，鼻咽鏡從中鼻道進入，觀察到病灶后左手執鏡柄不動，右手改執直式鼻咽活檢鉗從同側下鼻道進入，直視下活檢。

1.2 肉眼類型及病理結果的分類

對鏡下可疑殘留灶進行肉眼分型：①新生物型指既有局部隆起變形又有表面黏膜粗糙的病灶。②單純黏膜粗糙指僅有黏膜粗糙而無局部隆起和變形者。③單純隆起指僅有局部隆起變形而表面黏膜光滑者。

病理結果也分為3類：①癌組織為鏡下見成簇的腫瘤細胞，細胞異形明顯。②異形褪變細胞為散在的異形或褪變細胞，細胞仍有異形。③炎癥壞死組織為鏡下僅見炎癥細胞或成片的壞死物，細胞無異形。病理分析由2名有經驗的病理醫師分別進行，如有分歧通過討論決定最終結果，以保證其可靠性。

1.3 統計方法

采用SPSS19.0統計軟件，發生率比較使用χ2檢驗，雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料及動態隨訪結果

2015年5月至2018年1月，共觀察到放療后1月可疑殘留病灶112例，其治療前分期T2 26例、T3 41例、T4期55例。肉眼類型新生物型53例、單純黏膜粗糙36例和單純局部隆起23例，活檢病理為癌組織的比率分別為18.9%(10/53)、16.7%(6/36)和13.0%(3/23)，分布無統計學差異(χ2=0.390，P=0.923)；若將異形細胞也歸為陽性，則其病理陽性率分別為58.5%(31/53)、52.8%(19/36)和47.8%(11/23)，分布仍無統計學差異(χ2=0.796，P=0.672)。

放療結束3月時，有9例肉眼可疑病灶，其中新生物8例(病理結果為異形細胞4例、炎癥組織4例)，單純隆起1例(病理結果為炎癥組織)。

放療結束6月時，僅1例肉眼表現為新生物，病理結果為異形細胞，并于放療后12月病灶增大，病理證實鼻咽復發。

2.2 殘留病灶的處理

4例局部晚期且放療后1月病理為癌組織的病例進行了1～2個周期輔助化療，3月復查鼻咽病灶均消失。所有病例均未行補充放療。

3 討論

纖維鼻咽鏡具有細、軟、靈活、光照強、視野清晰的優點，在各大腫瘤治療中心，纖維鼻咽鏡已取代間接鼻咽鏡成為鼻咽癌診斷和隨訪的主要方法[7-8]。本研究中，鼻咽鏡檢查時除常規從下鼻道進入觀察外，還從中鼻道進入，多視角觀察，以減少漏診。

活檢時，采用直式鼻咽活檢鉗，相對纖維鼻咽鏡配套使用的線式活檢鉗，具有取材深、組織多的優點，尤其對黏膜下病變具有巨大的優勢[9]。筆者針對單純隆起病灶同一點反復深入活檢，取得的病理陽性率不低于新生物型及黏膜粗糙型。既往的直視下活檢，多采用健側進鏡、患側進鉗的方式，對于諸如鼻咽頂壁、前壁等在健側無法直視的區域，須由第二操作者使用彎頭活檢鉗經口腔向上活檢[10]。本研究同側進鏡和鉗，操作準確無盲區，可以對鼻咽腔內任何位置的病灶進行活檢，且無需助手協助。

調強放療對比常規放療，其靶區覆蓋高、單次劑量高、單次照射時間延長、但總照射時間縮短，因而其病灶消退速度、殘留比率及演變規律可能存在較大的差異。韓非等[3]研究發現，鼻咽癌調強放療結束時纖維鏡下肉眼殘留的比例較高(36.7%)，但隨訪3個月大多自行消退，仍殘留者僅余1/6(6.1%)。本研究為減少患者痛苦，將殘留病灶病理驗證的時間點規定為放療后1月、3月及6月，避免過多的活檢。

通過纖維鼻咽鏡在患者放療前、中、后的動態觀察，可觀察鼻咽原發病灶在治療中逐漸消退的演化過程。治療后鼻咽病灶肉眼形態往往變得不典型，部分病灶消退但原病灶處黏膜仍粗糙，部分病灶仍隆起變形但其黏膜表面已恢復正常。本研究將放療后殘留的可疑病灶分為新生物型、黏膜粗糙型和單純隆起型3個類型，而后兩種類型臨床上往往并不將其列為肉眼殘留。全部鼻咽鏡操作及肉眼判定均由第一作者本人進行，可以保證判定的同質性。病理結果顯示，肉眼為典型殘留者存在病理為陰性的病例，而不典型殘留者也存在病理陽性的病例，并且兩者的病理陽性率并無差異(18.9% vs.15.3%)。因此，肉眼診斷判斷殘留并不可靠，臨床上對典型病灶不能直接診斷殘留，不典型的病灶不能忽視其殘留的可能性。

Kwong 等[11]曾對803例常規放療后的鼻咽癌患者進行連續病理活檢，其活檢方法為針對鼻咽雙側的頂壁、后壁和側壁進行6點活檢，如果有其他區域的可疑病灶則加做。常規放療時代認為鼻咽病灶存在多病灶分布，因而將整個鼻咽腔均視為腫瘤區域，這樣的活檢方式可避免遺漏。但隨著各種影像技術的發展，目前的專家共識否定了鼻咽多原發灶的觀點，不再將整個鼻咽腔視為靶區[12]。因此，筆者認為針對動態觀察下肉眼殘留病灶行直視下的活檢可以保證病理檢出率，多點盲鉗沒有必要。Kwong等在將所有顯微鏡下的異形細胞均歸為病理陽性的情況下，其活檢的陽性率僅為23.2%，明顯低于本研究同等條件下的陽性率(54.5%)。本研究在不遺漏殘留病灶的條件下，避免了大部分不必要的活檢。

常規二維放療時代，鼻咽殘留患者預后差，對殘留病灶推量放療能夠提高療效，但調強放療后殘留病例是否仍是預后差及需要推量放療的指標，目前存在爭議。筆者的前期研究顯示[6]，鼻咽癌調強放療后纖維鼻咽鏡下肉眼殘留者預后差。有研究針對不同時期影像學殘留病例的觀察，也得到相似的結論[4-5]。但單純肉眼或影像學判斷殘留并非金標準，可能存在較多假陽性的情況，本研究進行的病理學研究，分辨出真正的殘留病灶，可以更準確地指導臨床。

對調強放療后殘留的病例是否進行推量各放療中心多持謹慎態度[2,5]。本研究中大部分病例未補充放療，僅4例進行了1～2個周期輔助化療。最終僅1例原T4期患者鼻咽病灶始終存在且病理持續陽性(1月為癌組織，3、6月為異形細胞)，放療后1年病灶進展病理確診復發，其余病例殘留病灶均肉眼消退。提示調強放療后，即使病理陽性的病例，其絕大部分病灶終將消退，腫瘤持續存在并最終復發者極少。對調強放療后殘留病例是否需要處理、處理時機及方式仍有待進一步研究。

綜上所述，鼻咽癌調強放療后的纖維鏡下肉眼殘留病灶約半數并非病理殘留。不同的肉眼殘留類型其病理陽性率并無差異，臨床上不能因為肉眼殘留病灶不典型而忽視其殘留的可能性。調強放療后即使病理陽性，也并不意味著腫瘤未控或需要治療。