青斑樣血管病的治療進展

謝 麗，李 利

青斑樣血管病是一種慢性、復發性、疼痛性血管堵塞性疾病，以網狀青斑、潰瘍、星狀象牙白色萎縮性瘢痕為特征，好發于小腿和踝部周圍。最早于1955 年由Feldaker 等報道[1]，又稱為網狀青斑伴夏季潰瘍、節段性透明性血管炎、青斑樣血管炎或白色萎縮，目前公認的命名為青斑樣血管病。其發病率為1:10 萬[2]。該病發病機制不明，可能與凝血、纖溶功能障礙有關[3]。治療以擴管、抗凝、促纖溶為主，包括抗凝劑、合成類固醇激素、抗血小板藥物、靜脈注射免疫球蛋白等，本文將對其治療方式進行簡要的綜述。

1 抗凝劑

青斑樣血管病其發病機制可能與凝血功能障礙有關，抗凝治療是青斑樣血管病的主要治療原則。一項系統評價指出，抗凝劑是青斑樣血管病第一常用的藥物，也是目前報道最多的單藥療法[4]。常用的藥物有低分子肝素[5]、華法林[6,7]、利伐沙班[8,9]、阿哌沙班[10,11]等。使用抗凝劑治療的63 例患者中62 例（98%）取得良好療效，其中34 例患者（54%）使用利伐沙班[4]。利伐沙班是凝血因子Xa 的抑制劑，在凝血級聯過程中，內源性和外源性途徑均會激活因子X（Xa），進而導致凝血酶的產生。因此，Xa 因子是抗凝治療的理想靶點，Xa 因子抑制劑現在被廣泛用于治療和抑制復發性靜脈血栓栓塞癥[11]。利伐沙班具有安全性高、給藥方式為口服、服藥期間無需常規監測國際標準化比率（international normalized ratio，INR）等特點，其劑量為20 mg/d，分2 次口服[8]。其他研究表明，新型Xa 因子抑制劑阿哌沙班，長期單用可有效的治療和預防青斑樣血管病的復發，其劑量為10 mg/d[10]。多項報告顯示，利伐沙班和阿哌沙班可以迅速的緩解疼痛（1 d ～4 周），促進潰瘍愈合（1 ～8 周），提高患者生活質量[9,10,12]。在使用華法林和低分子肝素時，需要將INR 值控制在2 ～3，以免出現出血事件等不良反應。

2 合成類固醇激素

合成類固醇激素是治療青斑樣血管病第二常用的單藥療法[4]。包括達那唑[13]、糖皮質激素，其中達那唑最常用，200 mg/d，用藥2 周左右見效[14]，國內報告11 例患者服用達那唑后，有10 例取得了良好的效果[15]。達那唑是一種促性腺激素抑制劑，其機制可能與增強纖溶和抑制凝血有關[13,16]。此外，達那唑可誘導肝臟合成蛋白酶抑制劑（如蛋白質C 和S），并降低脂蛋白a 的水平[16]。研究發現脂蛋白a升高與青斑樣血管病的發生有關[17]。目前對于是否應用糖皮質激素仍未統一，原發性的青斑樣血管病單用糖皮質激素可能無效，但部分患者并發系統性紅斑狼瘡[18]、類風濕關節炎[19]，糖皮質激素可以作為單用或聯合用藥，對于并發結締組織疾病的患者有較好的療效，但應注意糖皮質激素的不良反應。

3 抗血小板藥物

抗血小板藥物包括阿司匹林[20]、雙嘧達莫[21]、貝前列腺素鈉[19]、己酮可可堿[22]、西洛他唑[23]等。阿司匹林通過抑制環氧合酶，影響血小板的聚集和血栓形成，前列腺素可以舒張血管，抑制血小板的聚集和粘附。西洛他唑是一種磷酸二酯酶3A 抑制劑，可以抑制血小板凝集，具有抗凝作用。Mendiratta 等[23]成功治愈1 例頑固的青斑樣血管病。抗血小板藥物可以作為單一療法，也可和其他藥物聯合使用，需要注意的是有患者在服用己酮可可堿[24]后出現了彌漫性脫發，服用阿司匹林后出現蕁麻疹和血管神經性水腫等不良反應。

4 靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIg）

多項研究表明IVIg 對治療青斑樣血管病有較好的療效[25,26]，不良反應少，劑量為每個周期2 g/kg，通常需要6 個周期。其確切作用機制尚不完全清楚，可能通過抑制抗磷脂抗體、血小板粘附和調節血管內皮功能發揮抗凝作用[26]。但是，IVIg 價格昂貴，患者依從性較差，可能更適合治療難治性青斑樣血管病[4]。

5 纖溶藥

青斑樣血管病的發病可能與纖溶功能障礙有關，其組織病理有血栓的形成，因此纖溶藥對于該病有一定的效果。組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）可增加纖溶，促進潰瘍愈合[27]，但部分患者存在纖溶酶原激活劑抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）突變，并且存在出血等不良事件，其安全性和有效性需進一步驗證[28]。重組rtPA 可避開PAI-1 突變對tPA 的抑制作用，對治療青斑樣血管病有一定的希望[29]。纖溶藥常用于抗凝、抗血小板等治療無效的患者。

6 物理治療

高壓氧治療可迫使高濃度的氧氣溶解在血漿中，抵消組織的缺血[30]。此外，還能促進內皮細胞中纖溶物的釋放，促進血管生成，有助于潰瘍的愈合[27]。每周5 d，持續2 ～5 周的高壓氧治療可使青斑樣血管病的疼痛和潰瘍緩解[31]。4 例患者接受補骨脂聯合長波紫外線（psoralen and ultraviolet A，PUVA）照射治療后取得了滿意的效果，但其中2 例在停止治療數月后復發[32]。PUVA 的作用機制還不明確，可能與調節免疫應答有關[33]。PUVA 和高壓氧治療僅在少數病例中報告，還需要長期大量的臨床實踐驗證其有效性和安全性，不作為青斑樣血管病的一線治療。

7 其他治療

①生物制劑，如利妥昔單抗[34]。②免疫抑制劑，如環孢素[35]。③其他舒張血管的藥物，如煙酸[36]、硝苯地平[22]。④對于伴發高同型半胱氨酸的青斑樣血管病患者，選擇維生素B6、葉酸、維生素B12，可使皮損和疼痛緩解[37]。⑤多西環素，一種2 代四環素類抗生素，具有抗炎活性，在皮膚科被廣泛應用于痤瘡、玫瑰痤瘡等的治療，2 例青斑樣血管病的患者接受多西環素 200 mg/d 治療后，潰瘍和疼痛達到有效緩解[38]。⑥此外，1 例青斑樣血管病患者，接受了每月1 次富血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）治療，同時服用非甾體類抗炎藥，3 個月后潰瘍和疼痛緩解，其機制可能與PRP 中含有高濃度的血小板，可以通過趨化、細胞增殖、血管生成和組織重塑促進傷口愈合[39]。⑦一般治療：臥床休息、戒煙[40]、抬高患肢、加壓療法[36]等。

青斑樣血管病是一種罕見的皮膚病，臨床上少見，且常被誤診為其他血管炎性疾病，病程長，易反復，疼痛明顯，給患者的生活質量帶來了嚴重的影響。盡管治療方法眾多，但療效不理想，缺乏多中心、大樣本的臨床試驗觀察，無統一的有效的治療方案，除了單藥療法，大多數患者往往需要聯合治療。