早產兒神經發育早期干預的研究進展

章 容，董文斌

（西南醫科大學附屬醫院，四川 瀘州 646000）

全球早產兒占活產嬰兒總數的9.6%［1］，約有50%的新生兒由于早產被送入新生兒重癥監護室（NICU）［2］。 隨著圍產醫學的快速發展，早產兒，尤其是低于28周的危重早產兒存活率大大增加，但神經系統發育后遺癥，如腦性癱瘓、精神發育遲滯、認知功能障礙、注意力障礙、孤獨癥等疾病的發生率卻未相應降低［1］。在美國，早產兒的住院費用占兒科費用的四分之一［3］，因腦癱和智力殘疾所產生的醫療費用每年增長10～25倍［4］。神經系統后遺癥不僅影響運動、認知功能，還可造成成年期生活困難，影響生存質量和人口素質，給家庭帶來巨大的精神和經濟負擔。本文針對早產兒神經發育及早期干預策略進行綜述，以期為改善早產兒神經發育結局提供指導。

1 早產兒神經發育的特點

早產兒由于過早脫離母體，出生時神經系統發育不成熟，表現為大腦重量輕、體積小、溝回少、白質髓鞘化未完成。CT結果顯示，早產兒胎齡越小，腦含水量越多，灰白質界限不清，密度低，CT值低。早產兒顱腦超聲表現為腦實質回聲低而均勻，而足月兒表現為等回聲且有細微顆粒感，表明隨著孕齡增加，胎兒腦實質內神經突起、神經突觸、血管等有形成分得到逐漸發育。糾正胎齡42周的早產兒核磁共振成像表現為中央回腦區域髓鞘化白質容量低于足月兒［5］。施億赟等［6］對振幅整合腦電圖進行分析顯示，早產兒連續性電壓由28周的 30%增加至 36周時的 85.7%（χ2=28.2，P=0.026），睡眠-覺醒周期（sleep-waking cycle,SWC）在28周時為10%，34～36周則基本出現成熟的SWC。早產兒低電壓活動在32周時占50%，足月時占20%，且帶寬逐漸變窄，表明早產兒胎齡越小，腦發育越不成熟［6-7］。

2 早產兒神經發育的結局

早產兒由于腦發育成熟度低，腦血管自主調節功能不穩定，加之住院期間受噪音、強光、疼痛、藥物、疾病、母嬰分離等不良刺激的影響［8-9］，容易發生腦損害。其中，腦室周圍白質損傷 （periventricular white matter injury，PWMI）是圍產期腦損傷最常見的類型，也是引起腦癱的主要原因［10-11］。由于早產兒白質和皮層灰質體積小、皮層回縮，且白質區域少突膠質前體細胞尤其脆弱，對損傷非常敏感，因此極易發生PWMI［12］。 這種腦結構的異常改變與一系列神經系統后遺癥相關，如腦性癱瘓、智力障礙、運動障礙、視聽障礙、癲癇發作等。此外，患兒還可能會出現情緒、注意、行為、認知、記憶障礙等心理異常。據統計，極早產兒神經發育障礙的發生率為20%～59%，平均殘疾發生率為36%，高于足月兒［13］。晚期早產兒腦癱風險是足月兒的3倍，智能發育遲緩或缺陷發生率較足月兒高36%［14］。

一項前瞻性研究發現，晚期早產兒的神經行為發育在出生第1年明顯延遲,隨訪至18月齡時其智能發育仍落后于足月兒［15］。 張梅等［16］研究顯示，早產兒矯正年齡1歲時，其智力發育指數和精神運動發育指數顯著低于足月兒 （77±16 vs 94±13；77±15 vs 94±10，均P＜0.001），早期早產兒智力、精神運動發育遲滯率均高于晚期早產兒 （52.0%vs 24.0%；52.0%vs 21.3%）。 張滕偉等［14］的研究發現，34～36 周的早產兒矯正年齡1歲時，其適應性、大運動和個人社交能力仍落后于足月兒。6%～11%的晚期早產兒在學齡前期仍存在發育遲緩，且早產兒情緒和行為問題發生率高于足月兒 （33.8%vs 23.8%），36%的早產兒在解決問題方面存在行為障礙［17］。

3 早產兒神經發育的早期干預策略

3.1 早期干預的理論基礎 早期干預指有目的、有計劃地盡早對正常或生后可能有智力及體力發育問題的新生兒進行早期教育，以促進其腦發育的行為活動和神經保護策略,一般在6歲以前實施。①胎兒及嬰幼兒大腦發育的可塑性和代償性為早期干預奠定了神經生物學基礎［18］。妊娠晚期，胎兒皮層神經元移行，軸突生長，突觸形成，分子水平的變化使發育中的大腦能對外界刺激做出反應，某種程度上具有可逆性，這種刺激強度越大，對大腦造成的影響越持久。這一特征即是大腦的可塑性。由于神經元移行在大腦皮層和小腦皮層分別持續到生后5個月和1年，因此在圍生期對大腦造成的結構損害，在解剖上仍有可能得到修復。此外，某些細胞能發生特殊變化，如視覺細胞可以改變其功能，與周圍的其他細胞在一起發揮新的功能。代償性表現在某些神經元受損后，鄰近的神經元通過軸突繞道投射、樹突不尋常分叉、產生非常規神經突觸等方式代替其發揮功能，形成新的神經通路［19］。②人類出生就具有定向、視、聽、觸、味、嗅覺等基本能力，這也使早期干預有效實施成為可能。妊娠末期2～3個月至出生后15～18個月，是胎兒/新生兒神經重塑最敏感的時期［20］。既往一些動物試驗及人類研究均證實，大腦和行為的發育存在關鍵期，如人類智力發育的關鍵期在5歲以前，2～3歲是語言發育的關鍵期［21］。因此神經發育必須早期進行干預，在敏感期最大可能地發揮大腦的代償能力。相反，若錯過發育的關鍵期，神經系統將受到不可逆的影響。國外一項系統評價［22］報道，早期干預可以提高嬰兒期和學齡前期（0～5歲）嬰幼兒的認知發育水平，兒童期運動、改變周圍環境、父母接受教育培訓等早期干預方法可以提高腦癱或高危早產兒的運動發育水平［23］。

3.2 早期干預的方法

3.2.1 物理康復訓練 ①早期神經發育療法（neurodevelopmental treatment,NDT）的概念和方法。NDT是指在糾正年齡2～3個月時，異常運動模式出現之前，通過主動刺激或抑制訓練改變感覺輸入或不正常的運動模式，以最大限度發揮中樞神經系統功能障礙患者的潛能，是一種整體的、多學科的干預方法［24-25］。該方法根據新生兒的不同情況，選擇性地給予牽拉肢體的主被動訓練、軀干對線運動、負重能力和重心轉移能力訓練，刺激肌肉的主動運動等，從而形成正常的運動模式，抑制異常的運動模式，不僅涉及肌力和感覺運動問題，還包括認知、情感、社會功能問題。自1942年Bobath夫婦首次提出NDT概念以來，NDT的方法也發生了一系列變化。②NDT的效果。盡管NDT長期以來在國內外廣受歡迎，但其有效性仍存在爭議。Labaf研究表明，NDT 能改善腦癱患兒的運動功能［26］。李娜等［27］研究顯示，NDT可以明顯改善矯正年齡1歲以內高危早產兒的運動和認知發育水平，但未能降低腦癱的發生率。近年來，兒童殘疾管理領域的大多數專業人員對NDT的青睞和使用已經下降，認為其缺乏證據基礎［28］。隨著當前運動科學、神經生理學和運動學習理論的發展，NDT面臨著巨大挑戰，其內涵和可測量的操作方式 還需要不 斷豐富［29］。

3.2.2 發育支持護理 ①新生兒個體化發育支持和評估項目 （newborn individualized development care and assessment program，NIDCAP）。這是在出生時就開始實施的一種以家庭為中心的促進早產兒神經發育的NICU早期干預措施。出生后的最初幾周，NIDCAP側重于支持嬰兒的自我調節，如維持NICU環境下心臟、呼吸、循環和血壓的平衡；在住院后期干預的重點轉向支持早產兒的行為及優化親子關系。整個過程中，要求照護者根據早產兒的行為表現不斷調整護理計劃和行為以適應嬰兒的發育需要［8，30］。Als 等［31］對 30 名早產兒進行的研究中，對照組給予常規照護，試驗組實施NIDCAP，由發育照護專家每天觀察、記錄和評價早產兒的行為（包括呼吸、心率、肌張力、姿勢、喚醒水平、睡眠覺醒狀態等91種行為表現），持續2周，并據此向家長或照護者提供護理建議；結果顯示，2周齡和矯正胎齡9月時，試驗組早產兒神經行為功能明顯高于對照組，核磁共振成像顯示試驗組患兒腦纖維結構發育更加成熟。②單病室照護支持。另有研究顯示，對出生體重低于1250 g的早產兒采取單間病室照護（singlefamily room care,SFR），18～24 個月時，SFR 組貝利嬰幼兒發展量表的認知和語言分量表得分均較非SFR組患兒增加［32］。此外，有系統評價顯示，單病室照護的發育支持護理措施能促進早產兒體重增長，縮短住院時間，提高喂養耐受性，改善早產兒神經行為［9］。③其他發育支持護理的方法。具體包括給予早產兒豐富的聽覺刺激、視覺刺激和觸覺刺激。聽覺刺激，如照護者對嬰兒說話或開展音樂療法，治療師根據嬰兒的節奏和情感給予不同類型的音樂等。視覺刺激，包括給早產兒看色彩鮮艷的物體、用遮光布減少光線刺激等措施，可通過視覺系統作用影響腦發育。觸覺刺激中，撫觸則可通過全身觸覺系統促進新生兒的生長發育。發育支持護理被證明是一項低風險、經濟有效的措施［12］。

3.2.3 改善親子關系 親子互動療法（parent-child interaction therapy，PCIT）指父母在觀念、情感、行為上與子女相互溝通交流，形成親子互動模式，以減少兒童外化行為問題，促進嬰幼兒健康成長［33］。①良好的親子互動可以增進親子之間的情感，同時促進嬰幼兒神經心理發育。親子互動的形式多樣，如母乳喂養過程中，母親可通過皮膚接觸、撫摸、溫柔的話語以及目光對視等與孩子進行交流，以促進其語言發育［34］；沐浴時母親與嬰兒進行眼神交流、講話，嬰兒可以通過眼睛、頭部移動、手和身體張力改變等對交流作出回應。White-Traut等［35］對早產兒進行聽覺（聽母親聲音）、視覺、觸覺（中度撫觸或按摩）、前庭刺激（水平搖擺）等多感官干預后發現，母嬰之間的互動效果得到了增強。②親子游戲也是PCIT的重要組成部分，可根據不同年齡采取不同的游戲方式。如對糾正齡胎齡2～9個月的早產兒可采取翻身運動，對糾正胎齡6個月及12個月的早產兒可進行抓癢癢、躲貓貓的母嬰游戲，以促進其身體和心智發育。

3.2.4 體位干預 睡眠是早產兒的主要活動，也是其神經正常發育的基礎。體位對睡眠的影響至關重要［36］。住院早產兒的體位以仰臥位為主（58.4%），其次為右側臥位（24.9%）、左側臥位（15.5%）和俯臥位（1.2%）。仰臥位可以預防相關并發癥，如腦室內出血、遲發性神經發育、胃食管反流、嬰兒猝死綜合征以及睡眠不穩定等。俯臥位可以提高機體血氧飽和度，緩解呼吸窘迫癥狀，被證實對早產兒有更多生理益處［37-38］。研究同時表明，嬰兒在俯臥位時較仰臥位睡眠時間更長，覺醒次數更少，表明俯臥位更有利于提高早產兒的組織發育水平［36］。護理人員應根據早產嬰兒的病情及睡眠習慣，采取適宜的體位。另外，“鳥巢”護理通過模擬子宮內環境，能幫助早產兒四肢靠近身體中線，保持卷曲體態及穩定的生理和肢體活動,通過發揮皮膚對外界刺激的感受作用,興奮中樞感受點,刺激神經細胞的形成，有利于神經系統發育和智能成熟［39］。 葉小俊［40］對 31～38 周的新生兒實施鳥巢護理后得出，其神經行為量表評分高于對照組。近年來，國內學者在發展性照顧的基礎上，開發了針對早產兒體位管理的輔助用具，并證實了這些輔助用具對維持早產兒生理屈曲、減少不良姿勢與四肢突然外展（驚嚇）等不良運動、促進神經發育有著積極作用［41］。Laurence等認為，采用Coconou體位支持技術可有效預防異常神經行為發育，降低早產兒姿勢異常發育的風險［42］。

3.2.5 建立早產兒隨訪體系 完善的隨訪體系是早期干預的基礎。隨訪體系包括隨訪的時間、內容及多學科的聯合協作等。及時隨訪便于盡早發現早產兒的神經發育異常，可以提醒醫護人員及早采取康復和干預措施。我國早產兒管理指南指出，早產兒出院后必須隨訪，前6個月應1～2個月隨訪1次，后6月應2個月隨訪1次［43］。相較于國內，國外對于早產兒的隨訪則是每月 1 次，每次 30～60 min，一般持續 2 年［44］。嚴重的神經系統后遺癥在嬰兒期便開始出現，而一些輕微的后遺癥也可出現在學齡期之后。因此，有學者建議，隨訪年限應至少延長到青少年時期［19］。早產兒隨訪的內容包括：體格生長評估、神經發育評估、智力和行為測試，必要時行頭顱B超或核磁共振、腦電圖檢查等。其中，體格生長評估和神經發育評估是重點觀察項目。早產兒隨訪體系的建立不僅需要新生兒醫學、小兒神經發育、兒童保健、兒童康復等多學科的緊密協作，還需要早產兒父母的支持和配合。可通過開辦家長學校，宣傳隨訪的必要性和重要性，講解家庭訓練的方法、家庭監測的內容、隨訪時間等措施增加早產兒父母的配合度。此外，加強護理人員神經發育理論和技能的培訓，也是隨訪體系的一部分。目前，我國早產兒隨訪體系的建立尚不完善，隨訪形式尚不規范，要達到早產兒有效管理的目標，還需衛生部門、醫療工作者及家庭三方的共同努力。

4 小結

大腦發育是一個復雜的過程。早產兒由于各器官系統發育不成熟，且出生后又暴露于多種危險因素，所以腦損傷、腦發育異常的風險增高。盡管目前臨床上已有多種早產兒神經保護策略，但針對不同早產兒如何進行個體化的有效干預還未形成統一標準。此外，明確腦發育和生后環境的相互作用機制作為早期干預的基礎，也有待更多學者開展進一步的研究。