腫瘤內分泌治療對心電圖的影響

耿旭紅 王玥瑩 馬瀟桐 潘爍

內分泌治療(endocrine therapy，ET)在激素敏感性腫瘤的治療中起重要作用。激素敏感性腫瘤由激素分泌異常或激素受體表達異常介導，通常存在于性激素敏感器官，如乳腺、子宮內膜和前列腺。雌二醇和黃體酮是乳腺癌增殖的主要驅動因素，雄激素是前列腺癌增殖的驅動因素，內分泌治療藥物通過減少性激素產生或阻斷受體與配體結合而干擾性激素激活途徑，降低激素對腫瘤生長的刺激，從而延緩腫瘤進展，提高腫瘤患者的生存率。但隨著激素介導治療使用增加，心律失常發生率逐漸升高，但并未得到臨床醫生的重視[1-2]。心電圖QTc間期是按心率校正的QT間期，是反映心臟去極和復極作用的指標，QTc間期延長代表心臟復極延遲，惡性心律失常發生風險增加。QTc間期>480 ms易誘發尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes，TdP)。對于乳腺癌患者而言，選擇性雌激素受體調節劑(selective ER modulators，SERM)和芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)可能通過對心臟的雌二醇樣作用引起獲得性長QT綜合征(acquired long-QT syndrome，aLQTS)和TdP。治療前列腺癌的雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)包括采用藥物或手術降低體內雄激素水平，這是前列腺癌綜合治療中重要的一環，ADT藥物與aLQTS和TdP相關，而且阿比特龍可能引起心房顫動。本文結合國內外現有研究進展，就激素敏感性腫瘤(主要包括乳腺癌和前列腺癌)內分泌治療相關心電圖變化進行綜述。

1 乳腺癌的內分泌治療

1.1 選擇性雌激素受體調節劑

SERM與雌激素競爭激素受體，阻斷雌激素相關基因的表達，使癌細胞維持在G1期，從而減慢癌細胞分裂和生長。使用免疫組織化學測定雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)表達情況，可以預測患者預后及內分泌治療效果。若乳腺癌細胞呈ER和PR陽性，則表明癌細胞生長受內分泌調控，對內分泌治療多有療效反應，預后相對較好。

他莫昔芬是乳腺癌患者使用最廣泛的SERM之一，通過與ER高親和力結合而在ER+乳腺癌患者中起作用。他莫昔芬可能延長心臟復極，誘發aLQT，可能導致致命性心律失常[3]。兩項臨床試驗在小兒惡性膠質瘤和晚期上皮腫瘤患者中使用高劑量他莫昔芬(80～680 mg·m-2·d-1)，高達40%的患者發生QTc間期延長≥10%，10%的患者存在明顯的QTc間期延長≥20%，1名患者因室性早搏、aLQTS而猝死[4-5]。第2代SERM藥物托瑞米芬與他莫昔芬具有相似的抗癌活性，但研究發現托瑞米芬會以劑量和濃度相關的方式延長QTc間期(+7～+65 ms，20～300 mg給藥)，因此美國食品藥品監督管理局(FDA)發出關于托瑞米芬的aLQT和TdP風險警告[6]。He等[7]研究發現，他莫昔芬可以阻斷大鼠心肌細胞的鈉離子和鉀離子通道，這合理解釋了他莫昔芬引起QTc間期延長的電生理機制。

盡管SERM已廣泛應用于乳腺癌患者，但關于其誘導TdP、aLQTS以及室性心律失常的文獻報道仍然較少，電生理機制也尚不明確。《2016 ESC癌癥治療與心血管毒性指南》[8]建議，腫瘤治療前、中、后期均應對QTc間期及致QTc間期延長危險因素進行評估，并嚴格控制危險因素。總之，這些證據表明SERM具有誘導惡性心律失常的傾向，使用SERM的腫瘤患者應進行心電監測，尤其對于合并TdP危險因素的患者。

1.2 芳香酶抑制劑

絕經前女性雌激素主要在性器官中合成，包括卵巢、黃體和胎盤；絕經后，雌激素在外周組織中通過芳香酶輔助合成。AI可有效抑制絕經后女性外周組織中(如皮下脂肪、腎上腺或腫瘤內)雌激素合成，是絕經后女性晚期乳腺癌的一線治療和輔助治療藥物，但其心臟安全性始終存在爭議。阿那曲唑、依西美坦和來曲唑是絕經后ER+乳腺癌患者常用的AI類藥物。Grouthier等[2]的研究對比了AI和SERM相關aLQT、TdP和室性心律失常的發生風險，SERM誘發aLQT的風險高于AI[26/8318vs. 11/14851，OR=4.2(2.11～8.55)，P<0.001]，與AI相比，SERM發生TdP和室性心律失常的風險也更高[6/8318vs. 2/14851,OR=5.4(1.29～26.15)，P=0.02；16/8318vs. 12/14851，OR=2.38(1.15～4.94)，P=0.02]。Kurokawa等[9]的研究顯示，基因敲除芳香酶的小鼠體內，雌二醇減弱鉀通道阻斷劑的QTc間期延長效應，使小鼠QTc間期明顯縮短。此外，已證實高劑量阿那曲唑可導致犬QTc間期縮短[10]。一項薈萃分析納入19項隨機對照研究(n=62345)，將他莫昔芬和AI相關的心血管事件發生風險進行比較，與他莫昔芬相比，AI使心血管事件風險增加19%(RR=1.19，95%CI=1.07～1.34)；但與安慰劑相比，AI的心血管風險并沒有增加(RR=1.01，95%CI=0.85～1.20)；與安慰劑或不治療相比，他莫昔芬與33%的患者心血管風險降低有關(RR=0.67，95%CI=0.45～0.98)，所以AI引起心血管事件風險可能是他莫昔芬的心臟保護作用的結果[11]。女性雌二醇可延長QTc間期，AI因降低體內雌激素水平而可能縮短QTc間期[12]。因此，對于患有乳腺癌并有aLQTS/TdP風險的女性而言，AI可作為他莫昔芬的替代藥物。

2 前列腺癌的內分泌治療

2.1 雄激素受體拮抗劑

由于雄激素具有縮短心室復極持續時間的作用，男性QTc間期相對較短，TdP發生率低于女性。雄激素受體拮抗劑通過阻斷雄激素與受體結合使其無法發揮生物學效應，從而切斷雄激素促前列腺癌細胞生長的作用[13]，但同時也阻斷了雄激素加速心室復極的作用。比卡魯胺、氟他胺、尼魯他胺、恩雜魯胺和阿帕魯特胺是目前常用雄激素受體拮抗劑。前列腺癌患者中，ADT使QTc間期延長10～20 ms，ADT相關TdP和猝死的病例僅限于個案報道[12,14-15]。Salem等[16]的研究發現入選的10種ADT藥物中有7種與aLQTS、TdP或猝死獨立相關(OR=1.4～4.7；P<0.05)，這7種藥物包括雄激素受體拮抗劑比卡魯胺，促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH)拮抗劑地加瑞克，GnRH激動劑亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，5a-還原酶抑制劑非那雄胺、度他雄胺；與其他ADT藥物相比，雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺可導致更多死亡。Gagliano-Juc等[15]在一項為期6個月的前瞻性隊列研究中發現，與曾接受前列腺切除術且未使用ADT藥物的對照組男性患者相比，使用ADT藥物與QTc間期延長7.4 ms獨立相關(95%CI=0.08～14.7，P=0.048)，還與QRS縮短2.4 ms獨立相關(95%CI=4.64～20.23，P=0.031)。因此，接受恩雜魯胺和其他ADT藥物治療的男性患者具有aLQTS、TdP以及猝死的風險。

2.2 促性腺激素釋放激素激動劑和拮抗劑

GnRH激動劑使垂體前葉黃體生成素初始激增，通過給予激動劑連續刺激導致受體耗盡和對內源性GnRH脫敏；GnRH拮抗劑通過不可逆的結合GnRH受體，抑制卵泡刺激素和黃體生成素分泌，兩者通過干擾GnRH受體途徑來誘導GnRH的持續減少或阻斷GnRH受體的信號傳導，最終達到減少雄激素生成的目的。雄激素具有縮短動作電位持續時間和縮短QTc間期的作用。幾項研究觀察到性腺功能減退癥的成年男性QTc間期延長，發生率明顯高于對照組和一般健康人群[17-18]。臨床常用GnRH激動劑包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林和組氨瑞林，GnRH拮抗劑包括地加瑞克和阿巴瑞克等。GnRH激動劑和拮抗劑與QT間期增加10～20 ms相關[15,19-20]，均具有FDA發出的誘發aLQT的警告。雖然最新的歐洲心臟病學會和美國心臟協會關于癌癥治療和心血管毒性的立場文件中并未提及使用ADT可能導致aLQTS[8,21]，但地加瑞克和亮丙瑞林是可能存在TdP風險的ADT藥物。

2.3 CYP17抑制劑

CYP17是細胞色素P450酶的一種亞型，在腎上腺水平參與雄激素的生物合成，對于雄激素合成至關重要，阿比特龍就是CYP17的有效抑制劑，通過抑制該酶以抑制雄激素生成而發揮抗腫瘤作用。為了完全阻斷雄激素的合成，FDA要求將阿比特龍與GnRH激動劑或雙側睪丸切除術聯合應用，但這也增加了心律失常的發生風險。在患有轉移性激素敏感性前列腺癌的患者中，對兩項中位隨訪時間至少為30個月的研究進行薈萃分析發現，與ADT單藥治療相比，ADT+阿比特龍聯合治療會增加心臟疾病患病風險(患病率：4.0%vs.1.2%，HR=2.93，95%CI=1.74～4.93)，絕大多數患心房顫動[22]。Salem等[23]研究了性腺功能減退癥和ADT對QTc間期延長和TdP風險的影響，與其他ADT藥物相比(LQT 0.11%，TdP 0.03%)，地加瑞克和阿比特龍對aLQTS(地加瑞克0.52%，阿比特龍0.15%)和TdP(地加瑞克0.26%，阿比特龍0.11%)的報告率最高，與ADT使用者和所有其他男性相比，由內分泌疾病引起的性腺功能減退癥與aLQTS/TdP的相關性最高(0.33%vs. 0.19%vs. 0.06%，P<0.0001)，通過睪酮替代療法糾正性腺功能減退可以治療或預防aLQTS/TdP。在使用內分泌藥物治療腫瘤的方案中已經報道了包括心房顫動及aLQTS/TdP的電生理變化，由于內源性和外源性激素對心室復極有明顯影響，男性睪酮具有QTc間期縮短效應，可解釋一系列前列腺癌內分泌治療藥物導致的心臟電生理變化現象。

3 展望

內分泌治療是激素敏感性腫瘤(如乳腺癌和前列腺癌)治療的基石。與AI相比，SERM更易誘發aLQT、TdP以及室性心律失常。ADT通過阻斷雄激素縮短心室復極的作用而可能誘發aLQT和TdP。目前對于內分泌治療藥物致心電圖變化的研究仍然較少，機制尚不明確，故未引起足夠重視。筆者對1例使用ADT的前列腺癌患者長期隨訪，該患者用藥2年后出現QTc間期明顯延長。因此，建議臨床醫生對采用內分泌治療的腫瘤患者進行長期觀察、隨訪，尤其重視高危腫瘤患者(如合并先天性長QT綜合征、因腹瀉和嘔吐導致血鉀過低以及與其他延長QTc間期藥物聯用)內分泌治療相關TdP[24]。此外，建議臨床醫生進行心電圖監測，必要時進行24 h動態監測。未來仍應不斷推進內分泌治療藥物相關心律失常的研究，取得更多循證醫學證據，進一步制定指南以預防、監測和管理內分泌治療藥物的心臟毒性。