抗腫瘤藥物相關(guān)的緩慢性心律失常

谷云飛 張璇 張守彥

由于抗腫瘤新藥的研發(fā)和治療方案的不斷改進(jìn)，近年來許多惡性腫瘤的死亡率不斷下降。尤其過去死亡率較高的部分腫瘤，通過治療可以得到治愈或緩解，導(dǎo)致它們逐漸轉(zhuǎn)變成為慢性疾病，目前在美國可能有超過1300萬的腫瘤存活者[1]。盡管取得了上述較好的治療效果，但許多患者由于接受腫瘤治療而出現(xiàn)心血管疾病。1966年首次報道了具有心臟毒性作用的蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌病，隨后化療引起的心肌病和心力衰竭得到廣泛關(guān)注。然而，抗腫瘤治療還存在許多其他心血管毒副作用，包括高血壓和血管疾病[2]。近年來，抗腫瘤治療導(dǎo)致的心律失常也開始引起人們重視[3]。腫瘤本身可以增加某些心律失常的發(fā)生風(fēng)險，且在接受抗腫瘤治療的患者中，高達(dá)16%～36%的患者會合并各種類型的心律失常[4]。這些心律失常的發(fā)生可能源于潛在心臟疾病、腫瘤的直接作用或腫瘤治療不良反應(yīng)。由于惡性腫瘤引起的應(yīng)激增加了發(fā)生心律失常的潛在風(fēng)險，同時器官損傷、免疫反應(yīng)、全身性炎癥、電解質(zhì)或內(nèi)分泌異常、缺氧或代謝改變均與心律失常發(fā)生有關(guān)。

在腫瘤相關(guān)的心律失常中以心房顫動、室性心律失常等快速心律失常發(fā)生較為多見，而緩慢性心律失常相對較少，缺乏確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及機(jī)制研究。目前報道相對較多的為腫瘤化療相關(guān)的緩慢性心律失常，因此本文就化療藥物相關(guān)的緩慢性心律失常進(jìn)行綜述。

1 蒽環(huán)類

蒽環(huán)類藥物是一類可通過抑制DNA和RNA合成而阻礙癌細(xì)胞分裂的化療藥物，被用于治療包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤。蒽環(huán)類藥物包括柔紅霉素、阿霉素、伊達(dá)比星和多柔比星等。研究表明，蒽環(huán)類藥物與多種心律失常之間存在關(guān)聯(lián)，包括竇性心動過緩和心動過速、房性早搏、室上性心動過速、室性早搏和室性心動過速。即使在治療的第1個周期中，就有高達(dá)65.5%的患者可檢測到心律失常。由于蒽環(huán)類藥物可以導(dǎo)致心肌病，所以部分心律失常可能繼發(fā)于心肌病[5]。

但緩慢性心律失常也可以發(fā)生在藥物應(yīng)用早期，包括竇房結(jié)功能障礙和房室傳導(dǎo)障礙。有報道年輕女性首次使用多柔比星后出現(xiàn)二度以及完全性房室阻滯伴短暫意識喪失，后植入永久起搏器[6]。一項前瞻性研究[7]發(fā)現(xiàn)，29例接受多柔比星治療的淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤患者中，19例在第1療程發(fā)生心律失常，其中1例(3.4%)患者發(fā)生二度及完全性房室阻滯，需植入起搏器治療，1例(3.4%)患者出現(xiàn)無癥狀性竇性心動過緩。

與其他蒽環(huán)類藥物不同，米托蒽醌似乎通過逐漸競爭β腎上腺素能阻斷作用導(dǎo)致緩慢心律失常[8]。Chan-Tack[9]發(fā)現(xiàn)米托蒽醌可導(dǎo)致竇性心動過緩，該報道中1例既往無心血管疾病的老年急性白血病患者，接受米托蒽醌治療的第2天出現(xiàn)無癥狀性竇性心動過緩(心率30～40 次/min)，治療結(jié)束6 d后心率恢復(fù)正常。

此外，其他蒽環(huán)類藥物如表柔比星、柔紅霉素和伊達(dá)比星均有誘發(fā)緩慢性心律失常發(fā)生的病例報道。如表柔比星導(dǎo)致的無癥狀性竇性停搏和房室阻滯[10]，當(dāng)然在蒽環(huán)類聯(lián)合應(yīng)用其他化療藥物時發(fā)生緩慢性心律失常的風(fēng)險可能更高。Horacek等[11]的研究中，使用蒽環(huán)類藥物(伊達(dá)比星、柔紅霉素或米托蒽醌)聯(lián)合阿糖胞苷治療，7.6%的患者在第1周期出現(xiàn)無癥狀心動過緩，治療結(jié)束后恢復(fù)。5例患者在所有治療周期結(jié)束后發(fā)生一度房室阻滯，2例患者在6個月后仍未恢復(fù)正常。

2 烷化劑

烷化劑包括環(huán)磷酰胺、白消安、異環(huán)磷酰胺、美法侖等。研究提示使用環(huán)磷酰胺治療的患者可存在多種類型的心律失常，包括房性早搏、室性早搏、室上性心動過速、心房顫動、伴QT間期延長的室性心律失常及房室阻滯，房室阻滯嚴(yán)重時需要植入起搏器治療[12]。

緩慢性心律失常發(fā)生的可能機(jī)制為藥物輸注過程中微血管病變或短暫性冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)可逆性損傷。在Ando等[13]的回顧研究中，39例接受多柔比星加環(huán)磷酰胺或5-氟尿嘧啶治療的患者，23%出現(xiàn)心律失常，包括4例二度房室阻滯和1例竇房阻滯，2例為短暫性，其余患者逐漸進(jìn)展至完全性傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)然所有患者接受的均為大劑量化療，提示此類藥物導(dǎo)致的心律失常可能存在劑量依賴性，分次低劑量應(yīng)用可能會減少上述風(fēng)險。

3 鉑化合物

順鉑廣泛用于治療多種腫瘤，包括轉(zhuǎn)移性性腺瘤和晚期膀胱癌，可以全身或局部使用。順鉑治療時可能有高達(dá)66.7%的患者出現(xiàn)心電圖改變[14]。除了對心肌細(xì)胞的直接毒性作用外，其造成低鎂血癥和低鈣血癥也可能是發(fā)生心律失常的原因。順鉑全身使用通常會伴有竇性心動過緩，可在輸注期間很快出現(xiàn)[15]。1983年首次報道了順鉑導(dǎo)致的無癥狀竇性心動過緩，隨著化療的進(jìn)行，竇性心動過緩逐漸加重，治療結(jié)束后竇性心動過緩可以恢復(fù)[16]。另外1例復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤患者，開始順鉑輸注后30 min，心電圖記錄到無癥狀性心動過緩發(fā)作，且每次化療時均會出現(xiàn)[17]。

4 抗微管類藥物

抗微管類藥物是一類以細(xì)胞微管蛋白為作用靶點的藥物，主要作用于3型β微管蛋白，通過抑制細(xì)胞的有絲分裂過程而產(chǎn)生抗腫瘤活性。抗微管藥物主要有兩類：長春堿類和紫杉烷類。目前常用藥物有紫杉醇、多西他賽、長春堿、長春新堿和長春瑞濱等。

紫杉醇治療中最常見的心律失常是無癥狀竇性心動過緩(0.1%～31%)和一度房室阻滯(25%)[18]。4項Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中[19]，140例紫杉醇治療患者的最常見心律失常中，無癥狀性心動過緩的發(fā)生率高達(dá)29%，其他包括一度房室阻滯、左束支阻滯、室性心動過速等。

心律失常一般發(fā)生在輸注紫杉醇后24 h內(nèi)，48～72 h后可自行緩解。其發(fā)生機(jī)制可能與組胺釋放有關(guān)，動物模型中，刺激組胺受體1和組胺受體2可以導(dǎo)致心動過緩以及房室傳導(dǎo)延緩。此外，紫杉醇可以增加心肌氧耗，減少冠脈血流，產(chǎn)生致心律失常的缺血基質(zhì)。對于既往有心動過緩、房室阻滯及束支阻滯、心肌梗死或心衰的患者，使用紫杉醇時發(fā)生緩慢性心律失常的風(fēng)險較高。無上述危險因素及無癥狀患者使用紫杉醇時并未推薦常規(guī)監(jiān)測心律，但是對于癥狀性心動過緩或傳導(dǎo)異常進(jìn)展的患者，需要進(jìn)行連續(xù)心電圖監(jiān)測，必要時需停用藥物或植入永久起搏器治療(癥狀嚴(yán)重、血流動力學(xué)異常以及需要持續(xù)應(yīng)用紫杉醇治療)。抗組胺或激素預(yù)先處理可能降低心動過緩發(fā)生風(fēng)險。

5 抗代謝類藥物

5-氟尿嘧啶主要用于治療胃腸道、頭部及頸部腫瘤，可導(dǎo)致冠脈痙攣從而誘發(fā)心肌缺血。大劑量5-氟尿嘧啶可以導(dǎo)致胸痛、心電圖提示缺血改變及心肌酶的升高。發(fā)生心律失常時可以出現(xiàn)竇性心動過緩、竇性心動過速、房顫、室性早搏及多形性室速。這些心律失常的發(fā)生既可以繼發(fā)于心臟缺血，也可以獨立發(fā)生。一項研究[20]顯示，有12%的5-氟尿嘧啶使用者出現(xiàn)心動過緩，其中小部分患者出現(xiàn)進(jìn)展性房室阻滯。

在Talapatra等[21]的研究中，207例應(yīng)用5-氟尿嘧啶的患者，有6例(2.89%)出現(xiàn)無癥狀性心動過緩。其中2例為一過性，2例反復(fù)發(fā)作需藥物干預(yù)，所有6例患者電解質(zhì)均正常。

口服卡培他濱同樣有致心動過緩的相關(guān)報道。1例直腸局部腺癌患者在接受口服卡培他濱及術(shù)前放療時出現(xiàn)癥狀性心動過緩和急性缺血[22]。同樣阿糖胞苷也有導(dǎo)致心動過緩的相關(guān)報道。

6 沙利度胺

沙利度胺用于治療多發(fā)性骨髓瘤。已知在單一療法中或與其他化療藥物聯(lián)合使用時可引起緩慢性心律失常，包括完全性房室阻滯。竇性心動過緩的發(fā)生率約為26%～53%，且多為最早出現(xiàn)的心律失常類型[23]。盡管在停藥12～21 d后，多數(shù)患者的竇性心動過緩可以恢復(fù)，但也有部分病例需要植入臨時或永久起搏器治療[24]。

7 酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷腺苷與酪氨酸激酶結(jié)合的競爭性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶活性，抑制細(xì)胞增殖，已經(jīng)開發(fā)為多種抗腫瘤藥物。

阿來替尼被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，心動過緩是其臨床研究中最常見的心律失常。在Morcos等[25]的研究中，有7.9%的患者出現(xiàn)心動過緩，竇性心動過緩占5.1%。此外，該研究對心電圖的分析表明，有20%的患者至少有一次心率<50 次/min，心率平均下降為11～13次/min。與阿來替尼相關(guān)的心動過緩?fù)ǔＪ菬o癥狀、可逆的，很少需要中斷治療。色瑞替尼、克唑替尼等也有導(dǎo)致心動過緩的相關(guān)報道[15]。

此外，其他抗腫瘤藥物，如蛋白酶體抑制劑、三氧化二砷、單克隆抗體等亦有導(dǎo)致心動過緩的相關(guān)報道[15]。雖然目前對于化療藥物引起的心動過緩沒有準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù)，也沒有相關(guān)臨床指南或共識推薦，但應(yīng)該引起臨床醫(yī)生足夠重視。對于無癥狀心動過緩、一度或二度房室阻滯一般無需特殊處理，癥狀性心動過緩需要減量或停止使用相關(guān)藥物，當(dāng)停藥后心律失常無法恢復(fù)或不能使用其他藥物替代治療時，需要考慮植入永久起搏器。當(dāng)然，化療藥物相關(guān)緩慢性心律失常的處理需要腫瘤科、心臟科醫(yī)師共同制定治療策略。