卡馬西平致Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥24例臨床特點及治療分析

夏汝山，孫 慧，蔣屏東，賴美玲，張曉利

Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是一組罕見的累及皮膚黏膜的急性嚴重的藥物過敏性疾病，發病率較低，但臨床癥狀較重。患者病程進展較快，病死率很高。研究表明，SJS 平均病死率為1%～5%，TEN 病死率為25%～35%，其中免疫功能低下者及大面積表皮剝脫的患者病死率更高。引起SJS 和TEN 藥疹的藥物有多種，其中卡馬西平引起的重癥藥疹在臨床上較為常見。卡馬西平是臨床上常用的廣譜抗癲癇藥物，常用于驚厥、癲癇、神經疼痛等疾病，是治療多種癲癇類型的首選藥物[1]，因其價格低廉、療效顯著，在基層醫院中使用廣泛[2]。筆者在皮膚科臨床工作中發現，卡馬西平所致SJS 和TEN 的臨床癥狀往往較重，發病急、病程長且病死率高。為更好地認識卡馬西平所致SJS 和TEN 的臨床特點，為在今后的工作中更好地指導用藥及監測病情，筆者將2009 年1 月—2018年2 月在我院皮膚科住院的該類病例進行總結分析，結果報告如下。

1 病例與方法

1.1 病例來源

研究對象為2009 年1 月—2018 年2 月在無錫市第二人民醫院皮膚科收入院治療的卡馬西平所致SJS和TEN 藥疹患者24 例。致敏藥物的判定依據符合以下標準：①既往有某一特定藥物引起的重癥藥疹史；②發病時間（藥物不良反應發生在使用可疑藥物的2個月內）；③排除其他可能性。患者均有典型的臨床表現和系統檢測指標異常。根據患者的病史特點及臨床癥狀進行分型，具體參照《中國臨床皮膚病學》標準[3]。其中SJS 患者表皮剝脫面積為＜10%體表面積，TEN 患者表皮剝脫面積為10%～30%體表面積。

1.2 觀察指標

對每例患者均詳細記錄臨床資料，包括年齡、性別，相關的既往病史，近期使用藥物，卡馬西平服用時間、劑量，最大表皮剝脫情況，黏膜受累情況，實驗室檢查數據，器官受累和并發癥，糖皮質激素治療劑量及時間，靜脈注射免疫球蛋白劑量及時間，平均住院天數。為評估治療效果，使用TEN 特異性嚴重程度（SCORTEN）評分，該評分標準由7 個臨床指標組成，現在已成為預測SJS 和TEN 患者病死率的標準預后方法[4]。SCORTEN 評分對下列指標進行賦分（是=1，否= 0）：年齡≥ 40 歲；心率≥ 120次 /min；患有惡性腫瘤；入院第1 天表皮剝脫面積＞10%；血清尿素水平＞28 mg/L（10 mmol/L）；血糖水平＞ 252 mg/dl（14.0 mmol/L）、碳酸氫鹽水平＜20 mmol/L。SCORTEN 總評分與病死率之間的對應關系為：0 ～1（3.2%）、2（12.1%）、3（35.3%）、4（58.3%）、≥ 5（90.0%）。

2 結果

2.1 一般情況

24 例患者中，SJS 型藥疹20 例，占83%；TEN 4 例，占17%。男15 例，占62.5%，女9 例，占37.5%；年齡30 ～76 歲，平均年齡（52±16.7）歲。TEN 特異性嚴重程度評分（toxic epidermal necrolysis-specific severity-of-illness score，SCORTEN）評分0 ～3 分，平均（0.96±0.69）分。從服藥后到出現臨床癥狀為潛伏期，最短潛伏期為3 d，最長潛伏期為50 d，平均（25.0±15.3）d。其中潛伏期＞20 d 的有17 例。服藥原因：癲癇11 例，三叉神經痛10 例，外傷手術后2 例，帶狀皰疹后遺神經痛1 例。

2.2 平均住院天數

平均住院天數用來評估患者治療所需時間。本研究中24 例患者均為病情進展迅速住院治療患者，均為我科門診醫生首診并收治入院。住院天數為12 ～30 d，平均住院天數為（18.0±11.7）d。住院時間最長患者，在住院期間出現并發感染。

2.3 皮膚黏膜損傷情況

所有患者均有發熱、不適等前驅癥狀，發熱時間2 ～5 d。首先在軀干發生紅斑、丘疹、皮膚觸痛等，皮損迅速融合成片，四肢常見典型的靶樣損害，有痛癢感，較重患者出現皮膚剝脫、水皰、大皰，其中17例患者眼部、口腔、外生殖器等發生糜爛，尼氏征陽性。

TEN 患者中表皮剝脫面積差異較大，為全身體表面積的10%～90%，平均為60%。2 例TEN 患者的最大表皮剝脫面積＞50%，其中1 例患者的最大剝脫面積達到90% 。SJS 患者中有13 例（65%）發生眼角膜、結膜或口腔黏膜的累及，表現為眼結膜充血或糜爛、口唇及口腔黏膜糜爛，較多黏性分泌物，吞咽困難等。有3 例（15%）觀察到陰囊皮膚的糜爛，但不伴隨排尿時疼痛。4 例TEN 患者的眼結膜、口腔黏膜均有累及（100%）。

2.4 系統性損害

SJS 和TEN 患者常并發臟器受累和其他并發癥，在TEN 患者中發病率更高。肝功能損傷是最常見的并發癥，本研究中，共有13 例（65%）SJS 患者，4 例（100%）TEN 患者發生肝功能損傷。腎功能損傷及電解質紊亂也是常見的并發癥。SJS 患者中有7 例（35%）出現腎功能損傷或電解質紊亂。TEN 患者中多臟器損傷更常見，4 例患者均有肝功能異常，2 例（50%）患者有腎功能損傷，3 例（75%）患者有電解質紊亂。

58.3%（14/24）的患者在發病初期即出現白細胞異常增多，特別是在TEN 患者中，4 例均有白細胞增多，在排除重癥藥疹本身引起的反應性白細胞增多外，應注意查體，排除系統感染的可能，注意檢查呼吸系統及泌尿系統等體征（表1）。

2.5 治療與轉歸

SJS 和TEN 患者的治療為首先停用可疑致敏藥物卡馬西平，在支持治療的基礎上系統應用糖皮質激素，靜脈注射用人免疫球蛋白。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的常用劑量為1 ～2 mg/(kg·d)，隨癥狀的改善，逐漸減少糖皮質激素的劑量。本研究中的24 例患者，均使用了糖皮質激素系統治療，SJS 中有8 例（40%）患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉2 mg/(kg·d)控制病情不佳，聯合使用了人免疫球蛋白治療。4 例TEN患者均使用了甲潑尼龍琥珀酸鈉2 mg/(kg·d)聯合人免疫球蛋白系統治療。人免疫球蛋白使用劑量為400 mg/(kg·d)，根據病情輕重連用3 ～5 d。同時補鉀、補鈣、保護胃黏膜等支持治療，伴隨系統損害的患者，同時給予保肝、保腎、糾正低蛋白血癥、預防（糾正）電解質紊亂、預防（抗）感染等治療。加強皮膚黏膜護理，促進創面修復。

在治療過程中，原有糖尿病的患者，血糖在糖皮質激素的影響下異常增高，每天4 次檢測血糖（空腹血糖、三餐后2 h 血糖），根據具體數值隨時進行調整，且血糖異常與糖皮質激素用量相關，糖皮質激素減量后會相應降低，所以重癥藥疹并發糖尿病患者血糖需重點檢測。

轉歸：24 例患者中有1 例因敗血癥轉入內科治療，其余23 例均好轉，糖皮質激素用量減至維持量后帶藥出院。

3 討論

SJS 和TEN 是藥疹中的嚴重類型，一般起病急，進展迅速，常引起內臟損害，全身系統損害明顯[5]，危及生命。有研究表明，SJS、TEN 重癥藥疹的病死率在5%～20%[6]，是皮膚科臨床醫生面臨的重大挑戰。

卡馬西平引起的重癥藥疹潛伏期較長，這就導致患者在發病前會有較長的服藥期。卡馬西平的藥物學研究表明，卡馬西平的藥代動力學個體差異較大。在人體內吸收緩慢、不規則，且有自身誘導過程，用藥后2 ～4 周酶活力最大，成人的消除半衰期長且差異大，為25 ～65 h[7]。卡馬西平的代謝產物10、11-環氧化卡馬西平的藥理活性與卡馬西平相似[8]。所以卡馬西平的藥理特點導致了卡馬西平引起的藥疹病情較難控制，病程長[9]。

在本研究中，24 例患者均有發熱，其他常見癥狀有黏膜損害、血常規中白細胞數目異常、肝腎功能損害等。其中并發肝功能損害的患者占70.8%（17/24），根據這一數據，在臨床上診治卡馬西平引起的藥疹時應及時給予保肝治療，并注意跟蹤肝功能指標；腎功能損害及電解質紊亂亦占有相當比例，也應注意監測并及時處理。

卡馬西平所致重癥藥疹與患者年齡、性別等均無明顯相關性，難以預測。但現有研究表明，卡馬西平藥疹具有基因易感性，在我國大陸地區漢族人群中與HLA-B*1502 基因多態性有很強的相關性[10]，可作為一個預測漢族人群發生卡馬西平藥疹易感性的重要基因標志。雖然卡馬西平所致藥物過敏反應占所有服用卡馬西平患者人群的小部分，但一旦發生，病情往往較重甚至致命，所以臨床醫生在應用之前，如能對患者進行個體化的基因測定，對高度懷疑者避免使用，可有效地降低卡馬西平引起的藥疹[11]。

重癥藥疹病死率較高，特別是卡馬西平引起的藥疹較重，已引起筆者所在科室醫生的廣泛關注。所以懷疑藥疹患者，特別是懷疑卡馬西平藥疹患者，在入院初期會及時告知患者家屬該病的兇險，并將該患者列為重點關照對象，早期、足量使用糖皮質激素和（或）人血丙種球蛋白治療。臨床醫師的重視、藥物早期足量的使用，極大的提高了患者的治愈率。

綜上所述，卡馬西平所致的SJS 和TEN 臨床癥狀重，病程長，患者常伴有各類基礎疾病，廣泛累及皮膚黏膜及肝腎等內臟器官，應引起臨床上高度重視。治療上，首先應停用卡馬西平；其次，早期、足量、足療程給予糖皮質激素治療，輔以保肝、保護胃黏膜、調節電解質等對癥支持治療，并積極進行皮膚黏膜護理。隨著人類基因測序及個體化治療的開展，卡馬西平服用前進行關鍵基因的檢測，是預防卡馬西平藥疹的重要手段。