甲硝維參陰道膨脹栓在放置/取出宮內節育器術后應用預防感染的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗

胡智敏，廖 瑤，蔣思思

（1.浙江大學附屬邵逸夫醫院，浙江 杭州 310002；2.杭州市第一人民醫院，浙江 杭州 310003；3.浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院，浙江 杭州 310005）

宮內節育器（intrauterine device，IUD）是我國育齡婦女的主要避孕措施。國家衛計委調查發現，在2.3億采用各種避孕措施的已婚育齡婦女中，有1.14億婦女正在使用IUD，占49.79%。患者在接受宮內放取節育器之后，由于陰道內清潔不完善，導致厭氧鏈球菌滋生，從而引發陰道感染，甚至盆腔感染,術后預防性應用抗感染藥物是最常規的治療手段[1-2]。普通抗感染陰道制劑存在給藥深度不夠、無法清除陰道殘留物及分泌物的缺陷，陰道膨脹栓具有膨脹功能給藥深度更深，且具有清除陰道分泌物，清潔陰道功能，因此可能是臨床上更為優良的選擇。

1 對象和方法

1.1 研究方案

本試驗為雙盲、多中心、隨機、安慰劑平行對照臨床試驗。在中國新藥臨床試驗中心注冊備案，并獲得PI單位倫理委員會批準。

1.2 研究對象

入選標準[3]：（1）行放置、取出宮內節育器患者；（2）年齡18～45歲；（3）有性生活史、懷孕史、非月經期；（4）具有隨訪條件，依從性好；（5）簽署知情同意書。排除標準：（1）妊娠和哺乳期患者；（2）藥物過敏者；（3）嚴重肝、腎、心臟、造血系統、神經系統疾病患者；（4）合并其他生殖道感染者；（5）1周內用過其他抗生素及陰道用藥者。剔除標準：違反設計方案者；各種原因失訪者；因嚴重不良反應不能完成治療者(不統計療效，但統計不良反應)。

1.3 治療方法[4-5]

兩組均行放置、取出宮內節育器手術。手術由資深的產科醫師進行，放置節育器均為曼月樂品牌，主要為人工流產術及產后42 d后給予放置節育器。術中均通過彩色超聲多普勒診斷儀，判斷節育器的放置位置是否正確。放置時嚴格按照節育器操作規范要求進行并作相關記錄。取器時間一般在月經干凈后3～7 d進行，若因陰道出血時間長需取器者者，先服用3 d抗生素、止血藥后取器，IUD 取出嚴格按照《計劃生育技術服務規范專集》進行操作，對取器困難，IUD 嵌頓在B 超監視下取器，取出過程中動態監視探針、取環鉤或取環鉗通過宮頸管進入宮腔，探測宮腔深度和方向及屈度，指引器械達到 IUD 進行取出。對照組僅口服抗生素，術后停止出血后，睡前陰道給予陰道膨脹栓（哈爾濱歐替藥業生產，批號201705342-67），1粒/d。研究組給予甲硝維參（哈爾濱歐替藥業生產，批號201705342-67），均給予1粒/d，連續給藥3 d。試驗期間禁用其他抗菌素藥物及陰道藥物，同時用藥期間避免性生活。

1.4 評價指標

于治療第4天評估，采陰道分泌物，行微生物檢查。陰道感染情況。感染率=微生物陽性患者數量/總體患者數量*100%，陰道清潔度：于第4天統計Ⅲ+Ⅳ陰道清潔度的人數。

1.5 數據處理

研究方案、表格、病例觀察表和隨機表統一設計，資料統一收集進行數據處理。有效性評價的分析資料包括意向性分析，并作符合方案設計資料分析。計量資料用配對t檢驗(或秩和檢驗)；計數資料用x2檢驗、等級秩和檢驗及等效性檢驗。對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進行Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 臨床基線

本試驗共入組868例患者，2組完成治療和隨訪病例共860例，研究組430例，對照組430例。對照組放置節育器患者210例，年齡平均32.9±8.1歲，其中人工流產患者110例，產后擇期100例，取出節育器患者120例，平均年齡54.8±4.1，平均留置時間22.7±5.4年。研究組放置節育器患者210例，年齡平均31.6±7.4歲，其中人工流產患者110例，產后擇期100例，取出節育器患者120例，平均年齡52.5±5.5，平均留置時間21.9±6.4年。兩組病例一般臨床資料比較均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 感染率

研究組陰道感染發生人數6人，發生率1.39%，對照組陰道感染發生人數47人，發生率10.9%，兩組有統計學差異（x2=12.85，P=0.001）。

2.3 Ⅲ+Ⅳ度陰道清潔度

研究組Ⅲ+Ⅳ度陰道清潔度人數5人,發生率1.16%。對照組發生人數44，發生率10.23%。兩組比較具有顯著的統計學差異（x2=12.46，P=0.001）

2.4 不良反應

治療過程，兩組并未發現與陰道膨脹栓有關的不良反應。

3 討 論

放置宮內節育器（IUD）已成為我國育齡婦女產后避孕的重要手段，隨著年齡的增大，絕經后婦女的內分泌功能以及卵巢和子宮的功能都在逐步衰退，從而導致宮內節育器的取出困難度大大增加。無論放置或取出IUD，均存在侵襲性操作，可能對陰道造成一定的損傷，可能造成陰道感染，導致婦女陰道瘙癢、污染性分泌物增加。據流行病學研究顯示，放置、取出宮內節育器感染發生率超過15%，且感染一般是細菌性陰道病(BV)，超過90%，因此預防術后陰道感染顯得較為重要[6-7]。甲硝維參主要含甲硝唑，維生素E、人參皂苷，可顯著殺滅厭氧菌、陰道毛滴蟲。另外陰道膨脹栓具有多重優點[8-9]：（1）膨脹栓吸水后與陰道壁接觸面積更大，給藥更充分，且具有緩釋給藥功能，一次給藥維持6～8小時；（2）膨脹栓可到達陰道深部，有利于清除陰道深部的感染；（3）膨脹栓不發生漏液，患者可白日應用，有助于干預白日發生的瘙癢。（4）具有吸附清潔功能，吸附殺滅或損傷的細菌，提高陰道清潔度。本次雙盲、安慰劑臨床研究證實，甲硝維參陰道膨脹栓可顯著降低放置、取出宮內節育器所致的陰道感染，研究組陰道感染發生人數6人，發生率1.39%，對照組陰道感染發生人數47人，發生率10.9%，兩組有統計學差異（x2=12.85，P=0.001）。另外研究組Ⅲ+Ⅳ度陰道清潔度發生率1.16%，對照組發生率10.23%，兩組比較具有顯著的統計學差異（P＜0.01）。因此本研究提示甲硝維參陰道膨脹栓有利于預防術后陰道感染、改善陰道清潔度，可作為放置、取出宮內節育器常規的預防感染藥物。