小劑量利伐沙班預防老年非瓣膜性房顫病人腦卒中的效果分析

作者單位：516000廣東省惠州市，廣東省惠州市中心人民醫院老干科

心房顫動(房顫)是老年病人中一類常見的心律失常,血栓栓塞性并發癥是其致死、致殘的主要原因。腦卒中為房顫的主要危害,抗凝治療預防卒中非常重要。高危卒中風險的房顫病人長期應用華法林治療可以有效降低血栓栓塞事件危險性[1]。然而,在服用華法林過程中需要經常性監測凝血指標,并且該藥的作用強度易受多種藥物和食物的影響,為臨床普遍應用帶來諸多不便。因老年病人行動不便,常需服用多種藥物,復診監測凝血功能不規律,服用華法林抗凝治療依從性不高,且出血風險較大，故需探索更為方便、安全、可靠的抗凝藥物。利伐沙班為新一代抗凝藥物,具有穩定的藥代動力學特性,幾乎不與食物或藥物發生相互作用,不需監測國際標準化比值(INR),是一種比較理想的新型口服抗凝藥[2]。近幾年多個國內外專家共識或指南推薦利伐沙班用于非瓣膜性房顫預防卒中[3-4]。利伐沙班用于房顫的劑量為20 mg/d,腎功能輕度不全可減量為15 mg/d[5]。但是無高齡老人抗凝治療效果的大型臨床試驗,也沒有指南或專家共識明確老年人群使用利伐沙班劑量標準。本試驗探索小劑量利伐沙班(10 mg/d)治療老年非瓣膜性房顫病人的效果,對比分析其抗凝療效和用藥安全性情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月到2017年1月期間本院收治的老年非瓣膜性房顫病人80例作為觀察對象。納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)2011年歐洲心臟病學會(ESC)關于心房纖顫的血栓栓塞危險評估CHA2DS2-VASc評分≥2;(3)行超聲心動圖、十二導聯常規心電圖、動態心電圖等檢查確診為非瓣膜性房顫;(4)自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準:(1)合并消化性潰瘍者;(2)肝腎功能嚴重不全者;(3)合并出血性疾病者;(4)出血性傾向或血小板減少者;(5)有卒中病史者;(6)服用了除阿司匹林以外的非甾體消炎藥和雙嘧達莫的病人。病人隨機分為對照組(40例)和觀察組(40例)。觀察組男25例,女15例,年齡 61～82歲,平均(71.52±10.46)歲；對照組男23例,女17例,年齡 62～82歲,平均(71.48±10.03)歲;觀察組持續房顫27例,陣發性房顫3例;對照組持續房顫27例,陣發性房顫3例，觀察組合并高血壓6例,對照組5例;觀察組合并2型糖尿病7例,對照組8例;觀察組合并冠心病13例,對照組15例。2組在年齡、性別、病情嚴重度,合并癥等方面,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 抗凝治療及監測方法 對照組口服華法林抗凝治療:華法林鈉片(齊魯制藥,國藥準字H37021314,2.5 mg),起始劑量為2.5 mg,睡前服用,并根據INR調整計量,以便盡快達標,開始2～3 d監測INR,2～3次的INR穩定在2.0～3.0時,每2～4周復查INR,適當調整華法林用量使INR穩定在2.0～3.0,同時囑病人盡量避免食物或藥物對華法林的影響。觀察組口服小劑量利伐沙班抗凝治療:利伐沙班片(拜瑞妥,德國 Bayer Schering Pharma AG,注冊證號:H20100464,10 mg),口服,10 mg/次,早餐后服用,1次/d,如果發生漏服,立即補服,次日照常服用。2組均持續治療12個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 腦卒中事件監測:隨診中觀察抗凝治療的效果和安全性,即了解病人有無腦血管和周圍血管血栓栓塞、全身任何一部位的出血以及可能與利伐沙班和華法林有關的不良反應,如遇到出血或其他可能影響INR水平的情況,隨時監測凝血功能,必要時調整華法林劑量。隨訪期間對病人的原有疾病按照當前統一標準進行治療,如原有高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等疾病的病人繼續服用相應的治療藥物,隨訪12個月,觀察腦卒中(缺血性、出血性)發生率。

1.3.2 不良反應情況監測:2組病人每3個月來院復查血壓,血尿常規,凝血指標,肝、腎功能等指標,并監測2組是否出現肉眼可見血尿/鏡下血尿、黑便、咯/嘔血、牙齦、皮膚黏膜出血等出血事件,統計2組病人治療期間不良反應事件發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20. 0 統計學軟件分析所有數據,計量資料比較采用成組t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗,P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組腦卒中發生率比較 治療期間,觀察組無病人停藥,對照組2例病人無法按時隨訪監測凝血功能,自行停用華法林,退出試驗。對照組出現2例缺血性腦卒中,觀察組2例缺血性腦卒中,1例出血性腦卒中,2組間腦卒中發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組用藥期間安全性評估 2組病人治療期間均未出現死亡者,且未見嚴重出血事件。觀察組出現皮下/黏膜輕微出血2例,鏡下血尿1例,不良反應發生率為7.5%(3/40);對照組出現皮下/黏膜輕微出血3例,鏡下血尿2例,肉眼可見血尿1例,大便潛血陽性1例,不良反應發生率為18.4%(7/38),2組差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

房顫病人心房激動頻率可達 350～600 次/min, 無效的顫動使舒張及收縮功能異常導致心房血流受阻,加之心內膜受損、炎癥因子激活導致凝血功能異常,共同促進了房顫病人血栓形成,顯著增加了腦卒中的發病率和病死率[6]。抗凝是房顫治療的基石,維生素 K 拮抗劑(VKAs)華法林是臨床上最常用的口服抗凝藥,使卒中的發生率減少62%,死亡率降低25%[7]。 薈萃分析表明,新型口服抗凝藥物利伐沙班與華法林相比,可使房顫病人發生卒中及系統性栓塞危險下降12%[8]。利伐沙班可直接口服,與食物和藥物的相互作用極小,具有起效迅速、劑量固定、無需監測凝血指標和調整劑量等優點[8],用藥方法簡單,每日只需服用1次即可。與華法林相比,利伐沙班能提供更持久及理想的抗凝效果。

本次觀察發現,治療期間2組腦卒中發生率差異無統計學意義(P>0.05)。可見在老年病人中,小劑量利伐沙班(10 mg)預防腦卒中效果與華法林鈉相當。進一步分析老年病人用藥安全性發現,觀察組不良反應發生率為7.5%,對照組為18.4%,2組不良反應發生率雖差異無統計學意義(P>0.05),但利伐沙班組不良反應發生率較華法林組下降了10.9%,且利伐沙班組老年病人無中斷服藥情況,病人依從性好。

本研究證實了利伐沙班10 mg/d的劑量預防腦卒中或栓塞效果明顯,與華法林相當,不增加不良反應發生率,依從性好。小劑量利伐沙班(10 mg/d)能在老年人群中發揮抗凝作用,原因可能為:(1)老年人臟器功能退化,肝腎功能減退,使得藥物代謝緩慢,藥物需要量減少;(2)老年人多伴有骨質疏松、體質量下降,對于藥物需要量減少;(3)種族、人群不同,對于中國人種可能利伐沙班只需要10 mg/d就能發揮足夠抗凝作用。綜上所述,小劑量利伐沙班可以預防老年心房顫動病人腦卒中和栓塞,臨床應用安全可靠,依從性高,有助于改善病人預后。但本研究受到樣本量的限制無法全面推廣,希望進一步有更多、更大的臨床試驗進行驗證。