子宮蛻膜淋巴管與子癇前期的研究進展

郭超梅，趙莉娜，陳丹玲，劉國成*

（廣州醫科大學附屬廣東省婦幼保健院，廣東 廣州 511400）

子癇前期是一種妊娠特有的疾病，對全球大約4%～5%的妊娠產生影響[1]。子癇前期是指妊娠期高血壓出現在妊娠20周或20周后，伴有一種或多種新的發病情況：蛋白尿，其他母體器官功能障礙（包括急性腎功能損傷、肝功能損傷伴或不伴右上腹痛、血液系統并發癥(血小板減少、彌漫性血管內凝血、溶血等）、神經系統并發癥（例如子癇，失明，中風，陣攣，嚴重頭痛，持續視覺暗點，精神狀態改變）[2]。該疾病可突然病情惡化，導致母兒結局不良，嚴重威脅母兒生命安全[3]。除此之外，它還導致婦女未來發生心血管疾病、肝腎疾病和或糖尿病的風險增加[4]。多年來，關于子癇前期的發病機制及病因存在多種學說，其中包括螺旋動脈重鑄不足、免疫耐受異常和胎盤發育不良等[5]。相關學者認為子癇前期的致病源是胎盤而不是胎兒，因為葡萄胎患者也可能發生子癇前期，而目前唯一有效的治療方法是終止妊娠和娩出胎盤[6]。而底蛻膜是胎盤上的一小部分，在早孕期間，胚胎與子宮內膜接觸的共同區域就是底蛻膜，蛻膜是母胎界面重要的一部分。目前關于非妊娠期子宮內膜是否含有淋巴管存在爭議，但有研究表明與非妊娠期子宮內膜相比，妊娠期子宮蛻膜淋巴管明顯增多[7]。有研究發現，子宮蛻膜中淋巴管生成缺陷可能參與了子癇前期的發病[8]?，F對子宮蛻膜淋巴管與子癇前期的研究進展進行闡述。

1 淋巴管標志物

淋巴管標生成標志物對淋巴管的生成和遷移有重要作用，主要表達在淋巴內皮細胞（lymPhatic endothelial cells，LECs）上，淋巴管生成標志物也是一種淋巴管內皮細胞受體，關于LECs受體有很多，其中包括Prox1（ProsPerorelated homeobox transation factor 1）、LYVE-1（LymPhatic vessel hyaluronan recePtor-1）、PodoPlanin、VEGFR-3（(vascular endothelial growth factor recePtor-3）[9]和NRP2（NeuroPilin-2）等。

Prox1（普洛斯彼羅相關同源盒-1）是一種同源框架轉錄因子，它的分子量為83kDa，主要表達在細胞核中，它可以通過誘導細胞周期蛋白E和細胞細胞增殖[10]，從而改變淋巴管內皮細胞的周期進展，是淋巴管的維持和發育是必不可少的因子[11]。研究發現，Prox1在淋巴管內皮細胞中過表達可以使PodPPlanin和VEGFR3表達水平上調[12]，而Prox1缺失使淋巴管系統發育異常[13]。VEGF-C是誘導LECs增殖和趨化的一種因子Wigle, J T和Oliver, G的實驗發現，Prox1缺失的小鼠身上完全沒有淋巴管，因此他們提出Prox1是淋巴管發育不可缺少的因子[14]。VEGF-C（(vascular endothelial growth factor -C）可促進從頸靜脈中芽發Prox1陽性淋巴管的發育和誘導LEC增殖和存活[15]。

LYVE-1即淋巴管內皮透明質酸受體-1，與CD44糖蛋白是同源膜蛋白，是淋巴管內皮中透明質酸的主要受體，主要表達在LECs的基底面個管腔面[16]。LYVE-1曾被認為是最具特異性的淋巴管生成標志物，可表達在各個系統組織中的LECs上，但是也有研究證實LYVE-1同時也可以在炎性組織、腫瘤和肝臟、脾臟的血管竇內皮細胞中表達[17]，提示LYVE-1特異性并不是特別好。有研究證明在妊娠期子宮上有大量淋巴管生成，而且蛻膜上的淋巴管有LYVE-1陽性表達[7]。Nicholas W. Gale等人在LYVE-1缺乏的小鼠身上發現淋巴管表型、結構及功能均正常，提出LYVE-1并不是淋巴管生成和功能的必備條件[18]。

PodoPlanin也稱腎小球足突細胞膜蛋白，是跨膜糖蛋白的一種，分子鏈38kDa,由162個氨基酸組成[19]。PodoPlanin最早被發現表達在腎小球足突細胞中，它可特異性地表達在LECs上，在血管內皮細胞中不表達，目前市場上關于PodoPlanin的商業單克隆抗體主要有D2-40、NZ-1、18H5、LPMab-10[19]。YuPing Wang等人的研究發現PodoPlanin在胎盤組織中有大量的陽性表達，而且子癇前期胎盤中PodoPlanin的表達比正常胎盤的顯著下降，PodoPlanin的低表達可能導致間質體液穩態改變和血管受損，引發病理妊娠[20]。目前過內外利用PodoPlanin的商業單抗體D2-40來標志淋巴管的研究比較常見，是比較穩定的一種淋巴管標志物。

VEGFR-3（血管內皮生長因子受體-3）是血管內皮生長因子家族中的一員，VEGFR-3主要在成人組織中的LECs和靜脈血管中表達，其信號通過連接VEGF-C或VEGF-D，可以誘導LECs的增殖和遷移，VEGF-C/D-VEGFR-3通路信號是淋巴管生成必不可少的信號[21]。Li, Ting等人的研究發現抑制VEGFR-3的mRNA表達會導致細胞不能分化成為LECs[22]。因此，VEGFR-3也是LECs的一個非常重要的標志物。劉海濤等人利用VEGFR-3對子癇前期和健康孕婦的蛻膜進行免疫組化，發現兩組孕婦蛻膜中均有有陽性表達，子癇前期孕婦蛻膜的VEGFR-3呈下降趨勢，他們提出VEGFR-3可能通過參與蛻膜的淋巴管形成從而參與子癇前期的發病機制。由于VEGFR-3同時在靜脈血管和淋巴管內皮細胞上均有表達，所以VEGFR-3對淋巴管內皮細胞的特異性也是不夠的。

神經纖毛蛋白2（NRP2）是神經纖毛蛋白（NRPs）家族的一個亞型，NRP蛋白最早由S. Takagi等人發現在非洲爪蟾蜍的神經組織上有表達[23]，是一種跨膜蛋白，同時也是非酪氨酸激酶[24]。NRP2是新發現的一種LECs受體，對胚胎脈管發育非常重要[25]。Tang, Xian-ling等的研究發現是NRP2的表達下調可以導致淋巴管的生成減少[26]。NRP2也是VEGFC/D的一種特異性受體，研究發現VEGFC/D-NRP2軸通路可以調控腫瘤中原有及新生淋巴管的生成[27]，同時NRP2也是VFGFR-3的協同受體調控LEC的芽發。目前對NRP2在淋巴管生長中的研究較少。

目前多用P R O X-1、LY V E-1、V E G F R-3、PodoPlaninProx1這幾個淋巴管形成受體對子宮內膜和蛻膜進行研究。但是由于PROX-1在目前國內外暫時未見到對NRP2對子宮蛻膜淋巴管生成進行研究。

2 子宮蛻膜淋巴管的形成

在受精卵著床后，滋養細胞穿透侵入子宮內膜及血管，子宮內膜開始蛻膜化形成蛻膜，出現蛻膜血管及淋巴管生成參與調節子宮螺旋動脈重塑[28]。滋養細胞具有很強的可塑性，它多種功能，包括參與和調控蛻膜血管生成和淋巴管的生成，重塑子宮螺旋動脈[28]。研究發現，人類滋養細胞有VEGF-C、VEGFR3和Ang2的廣泛表達，這些因子不但可以參與和調節血管的生成[29]，而且還主要參與了胚胎和成人組織的淋巴管發育[30]。早在18世紀，解剖學家已經描述了懷孕期間盆腔淋巴管的增生，Donoghue等人在子宮內膜中淋巴管的研究中發現子宮內膜基底層淋巴管管徑較大，并且大部分淋巴管與螺旋小動脈密切伴行，并多與螺旋小動脈伴行，而功能層的淋巴管比較細和密度較小，子宮肌層也有淋巴管分布[31]。在用LYEV-1對蛻膜組織進免疫染色顯示，與非妊娠狀態相比，妊娠期蛻膜淋巴管明顯增多[32]。Red-Horse,Kristy等人在實驗中發現與非妊娠子宮內膜相比，人蛻膜含有較多淋巴管，但在妊娠老鼠蛻膜上沒有觀察到類似的反應；他們把胎盤絨毛移植到SCID小鼠的乳房脂肪墊和腎臟包膜下，結果發現人類滋養細胞可以侵入腎包膜，并伴隨大量小鼠LECs浸潤和血管生成[33]。妊娠后，蛻膜中淋巴管在體外培養模型的免疫定位分析結果發現人類妊娠與蛻膜中的淋巴管生成有關，人類滋養細胞可以誘導蛻膜中淋巴管的形成，有學者認為胎盤觸發了蛻膜淋巴管循環的發展，推測其對妊娠期間維持體內體液平衡和母胎免疫有重要作用[33]。

3 子宮蛻膜淋巴管與子癇前期

子宮蛻膜淋巴管的形成可能會影響螺旋動脈的重鑄。受精卵著床后，子宮血管系統會發生一系列變化以供應胎兒的發育。淋巴管由第二個血管網絡組成，它在不同的過程中起作用，如間質液體穩態、適應性免疫和消化。在其他系統中，血管的急劇變化伴隨著淋巴管的生成(淋巴管生長)[34]，因此提出妊娠期子宮蛻膜作為母胎界面的重要部分，也伴可能有淋巴管的生成[32]。Red-Horse, Kristy等人的研究發現妊娠期螺旋動脈重鑄的同時可能伴隨證蛻膜淋巴管的形成[33]。研究發現，淋巴管在人子宮內膜功能層所有脈管系統中占13%；而在基底層中則占57%。基底層中多數的的淋巴管與螺旋動脈緊密伴行，推測著床過程中的受精卵可能直接通過淋巴管接觸螺旋小動脈血管壁平滑肌細胞，調節小動脈的收縮和舒張和影響血流[35]。子癇前期的基本病理是全身小血管痙攣，內皮損傷和局部缺血。H.Liu等人通過利用淋巴管生成標志物PROX-1和VEGFR3對子癇前期和健康孕婦的蛻膜及胎盤行免疫組化和Western Blot檢測，發現它們胎盤中為陰性表達，但在蛻膜中陽性表達而且子癇前期蛻膜中的PROX-I和VEGFR3呈下降趨勢，研究者提出淋巴管生成發生在蛻膜而不是胎盤，它們認為血管生成和淋巴管生成受損與子癇前期有關，特別是在蛻膜血管病變的存在下[8]。

妊娠是一種半異體移植的現象，妊娠的成功以否取決于母體的免疫耐受，特別是母胎界面的免疫耐受異常會導致子癇前期、自然流產等病理妊娠[36]。蛻膜自然殺傷細胞在螺旋動脈重建中起重要作用[36]，在人體中，子宮內膜在蛻膜化過程中出現CD56+NK細胞，NK細胞是一種重要的淋巴細胞，CD56+NK細胞上有VEGFC表達，VEGFC具有獨特的誘導淋巴管內皮細胞增殖的作用，同時CD56+NK細胞可以招募滋養細胞促進體內血管生成[37]。而淋巴管有重要的免疫監視功能，如果淋巴管形成受損會導致免疫耐受受損，影響免疫細胞的運輸[38]，所以蛻膜中淋巴管的生成受損會影響NK細胞的運輸，導致母胎界面免疫耐受受損，引起子癇前期的發病。

4 結 語

目前的研究已經證明人娠期子宮蛻膜中有淋巴管生成，但其形成的具體機制仍需要進一步的研究，同時，淋巴管的形成可能影響螺旋動脈的重鑄及母胎界面的免疫耐受，導致子癇前期的發病，但是蛻膜上淋巴管與子癇前期的具體發病機制仍需要進一步的研究?？偠灾?，蛻膜上淋巴管的形成對維持正常的妊娠有非常重要的作用。