女性腎移植受者妊娠相關問題的研究進展

許飛龍，劉麗文*

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第924醫院，廣西 桂林 541002）

腎移植受者術后妊娠屬于高危妊娠，腎移植受者術后妊娠具有較高的風險，其中如果確保患者妊娠期順利過渡及移植腎能夠健康存活是臨床重點關注的內容。現階段，臨床關于腎移植受者妊娠后成功生子的案例也較多，其他器官移植受者術后成功妊娠案例的相關報告也在增加。本文就近年來有關腎移植受者術后妊娠的相關問題作一綜述，探討關于女性腎移植受者與妊娠相關問題。

1 女性腎移植受者妊娠評估

育齡期慢性腎功能衰竭女性多合并有性欲減退、卵巢功能低下、月經紊亂及無排卵癥狀，同時伴有高催乳素血癥，造成其生育能力低下。而且，腎功能衰竭者常會出現停經或陰道不規則流血。腎移植受者術后腎功能逐漸恢復，其機體內分泌功能也逐漸改善，可提高女性的受孕成功率。

女性腎移植病人，妊娠孕前指導的許可條件以戴維森標準[1]：（1）腎移植術后身體基本情況良好，術后時限需≥2年，且≤5年；（2）無或輕度高血壓（＜140/90 mmHg），只需服用一種降壓藥；（3）腎功能穩定，肌酐＜1.5 mg/dL；（4）無或少量蛋白尿（＜500 mg/d）；（5）檢查無移植腎腎盂腎盞擴張；（6）免疫抑制劑維持劑量為：硫唑嘌呤＜2～3 mg/Kg/d，強的松＜15 mg/d；（7）近半年內無急性排斥反應。值得注意的是，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、霉酚酸酯需停止服藥6W后才開始計劃妊娠[2]。

2 妊娠期免疫抑制劑選擇

為保護移植腎功能，腎移植受者妊娠期間服用免疫抑制劑是十分有必要的，鈣調神經磷酸酶抑制劑（環孢素，他克莫司）+糖皮質激素+硫唑嘌呤/霉酚酸酯為當前臨床常用的腎移植術后免疫抑制劑方案。硫唑嘌呤按FDA（美國食品和藥品管理局）分類屬于D類（有人類危險的直接證據）。胎兒因缺乏次黃嘌呤磷酸化酶，該酶可以將硫唑嘌呤轉化為活性形式6-巰基嘌呤，胎兒體內僅有非活性的代謝物形式存在，而硫唑嘌呤可經胎盤進入胎兒血液循環。霉酚酸酯按FDA分類也屬于D類，動物實驗證明霉酚酸酯可以使胎死宮內、宮內生長受限或發育畸形。因為霉酚酸酯、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑對胎兒發育有致畸作用，需停藥6周開始備孕為宜。因此懷孕期間服用硫唑嘌呤是安全的，可以用來替代霉酚酸酯。

3 妊娠期并發癥

3.1 流產

國家移植后登記處系統評價結果表明[3]，美國人群流產率一般在17.1%左右，腎移植受者妊娠流產率一般為14%，此比例要比正常群人的低，這可能是因為腎移植受者術后妊娠多為積極咨詢后的計劃內妊娠造成的。所以對于腎移植術后患者要注意指導受者與配偶生活期間要采用科學的避孕方式，避免因非計劃內妊娠導致自然流產。除此之外，對于已流產患者開展心理疏導，緩解其緊張情緒；針對先兆流產患者，需要檢測孕酮、β-HCG（絨毛膜促性腺激素）、雌激素及彩超進行綜合評估保胎價值，尊重患者與家屬的意愿，必要時終止妊娠[4]。

3.2 感染

新型免疫抑制劑在臨床中的應用范圍越來越大，腎移植受者發生妊娠的可行性及安全性均獲取了專家的認可，給育齡期女性腎移植受者提供了生育機會。但是，在妊娠過程中泌尿系統結構出現變化，一定程度增加了感染風險，而腎移植受者因呈免疫抑制狀態，其感染的可能性也就更高，因此腎移植患者妊娠仍存在一定風險。免疫抑制因素可一定程度改變女性陰道、尿道的內環境，誘發細菌、真菌感染，其中發生率最高的是尿道細菌性感染、移植物的急性腎盂腎炎，嚴重者可導致自然流產，所以每間隔4周需要接受一次尿培養，根據結果給予預防性抗菌藥物干預。除此之外，還需要重視妊娠感染微生物篩查IgM抗體、IgG抗體，根據其個人情況可進行羊膜腔穿刺來對微生物進行確診。

3.3 妊娠期高血壓、蛋白尿及子癇

有研究結果表明，腎移植患者妊娠期間高血壓發病率大約為70%，早發型子癇前期伴低蛋白血癥的腎移植孕婦發病時間早，容易出現高血壓、水腫、蛋白尿等癥狀，胎死宮內發生率高，新生兒體重低，預示病情進一步加重。輕和中度高血壓在普通人群中一般無需治療，但是在腎移植患者中應及時有效的治療，防治妊娠期間發生各種并發癥。

3.4 妊娠期糖尿病

妊娠期出現胰島素分泌不足及胰島素抵抗也會增加糖尿病發生率，妊娠期糖尿病能夠導致流產、胎兒發育遲緩、死胎及孕婦和胎兒感染等。

3.5 移植腎的影響

女性腎移植患者妊娠期間容易出現移植腎功能喪生，主要原因可能與妊娠時胎盤中含有免疫耐受分子-HLA-G，因此妊娠時免疫抑制劑應用要求偏低，且排斥反應一般發生于產后。所以要以孕期機體及血藥濃度為依據對對藥物劑量進行適當調整，并關注腎功能變化情況，必要時安排患者接受彩超檢查，甚至實施腎活檢來明確診斷，對于異常患者需要采用激素沖擊療法或終止妊娠方式處理。

4 胎兒并發癥

免疫抑制劑藥物是否對胎兒具有致畸作用，醫學界尚未達到統一標準。女性在受孕后18～56 d是胎兒器官分化發育對致畸性損害的敏感期。胎兒成形之后對各種免疫抑制劑藥物“潛在”致畸的抵抗力有一定程度的提升。妊娠期間對胎兒的影響主要包括早產、胎兒發育遲緩、死胎、胎膜早破及胎兒畸形等，其中以胎兒早產及畸形多見。有研究表明，胎兒娩出后靠近母體一側胎盤活檢發現，子宮螺旋動脈壁內纖維素樣壞死及泡沫樣巨嗜細胞與胎兒早產、低體重及高血壓有密切關聯。

5 終止妊娠及分娩方式選擇

分娩方式的選擇主要取決于產科的情況。只要母親和胎兒的狀態良好，可推薦自然分娩，剖宮產則需要明確指征。有文獻報道腎移植術后妊娠患者剖宮產的比例約在50%左右。對于有下列指征者需及時終止妊娠：（1）移植腎血清肌酐清除率＜50 ml/min者；（2）泌尿生殖系統嚴重疾病者；（3）發生排斥反應者；（4）持續有蛋白尿或尿蛋白增加等。發生下列情況，應果斷終止妊娠；（1）產科原因，如重度子癇前期、宮內窘迫、畸形和胎死宮內等；（2）腎功能損害程度加重。對于妊娠晚期出現移植腎功能惡化，應立即剖宮產，且手術過程中必須避免損傷移植腎與膀胱之間的輸尿管。

6 總 結

目前腎移植術后妊娠、分娩的病例日益增多，但受者妊娠后的相關隨訪工作尚不完善。本文主要采用多中心、大樣本的方式深入研究了影響妊娠結局的不良因素、妊娠對移植腎功能的影響、妊娠并發癥的干預、免疫抑制劑的應用及其他因素等。隨著新型免疫抑制劑不斷推陳出新，免疫抑制劑根據細胞內靶分子作用點不斷產生免疫特異作用，且無特異性不良反應，使機體有望誘導產生及建立受者特異性免疫耐受。新型免疫抑制劑保留宿主對病毒、真菌、腫瘤等抗原的免疫反應功能，同時能夠清除缺血再灌注損傷產生的炎癥因子。由免疫藥物引起的感染、糖尿病、胎兒畸形等并發癥能夠進一步降低，相信未來器官移植術受者妊娠風險也能夠得到有效控制。