益生菌在兒童咳嗽變異性哮喘治療中的作用

朱學龍 余國慶 張展

咳嗽在兒科門診是最常見的癥狀之一，其中大部分咳嗽又是不明原因的慢性咳嗽（unexplained chronic cough），即用常規方法未能找到明確病因者。其中，咳嗽變異性哮喘（coughvariant asthma，CVA）就是一重要病因。早期CVA的定義是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的一種特殊類型的哮喘，主要表現為咳嗽持續或反復發作超過1個月，多為夜間或清晨發作性咳嗽、痰少，使用支氣管舒張劑可緩解咳嗽，往往有個人或家族過敏史。在兒童中尤其常見。對CVA治療的研究比較多，也各有優缺點。規范的糖皮質激素（ICS）治療，是近年來的共識。最近隨著人們對于該病的發病機制研究越來越深入，益生菌在其中的作用越來越受到人們的關注。本次選取2016年7月-2017年1月筆者所在醫院應用益生菌（雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片）輔助布地奈德對40例CVA患兒進行臨床療效觀察，并與僅用小劑量布地奈德氣霧劑吸入治療對照，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月-2017年1月在筆者所在醫院門診就診的CVA患兒80例。納入標準：（1）以咳嗽為主要癥狀且均符合CVA診斷標準[1]；（2）年齡3～14歲；（3）臨床符合：①咳嗽持續＞4周，且多為干咳，以夜間和/或清晨發作為主，在運動、遇冷空氣后咳嗽加重，且無感染征象或抗菌藥物治療無效。②支氣管舒張劑可使咳嗽明顯得到緩解。③肺通氣功能正常，支氣管激發試驗提示氣道高反應性。④既往有過敏性疾病史，以及過敏性疾病的家族史（過敏原檢測陽性可輔助診斷）。⑤除外可引起慢性咳嗽的其他疾病，沒有喘息發作，體檢肺部無哮鳴音，X線胸片未見異常；反映肺功能的中小氣道指標第1秒末用力呼氣量（FEV1）＜預計值的80%或氣道激發試驗陽性[2]；呼氣峰流速（PEF）日間變異率＞20%。排除標準：（1）慢性鼻竇炎、結核、氣道異物、先天性疾病等；（2）在此之前1個月內未使用激素和/或白三烯受體拮抗劑。其中男41例，女39例；病程1個月～3年，平均（8.00±2.64）個月。80例CVA患兒隨機分為試驗組40例和對照組40例。對照組男22例，女18例；年齡3～14歲，平均（4.65±1.43）歲。試驗組男19例，女21例；年齡3.5～14歲，平均（4.72±1.32）歲。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性?；純杭捌涓改妇哂辛己玫臏贤芰耙缽男?，能夠嚴格執行醫囑，并按時隨訪。

1.2 方法

兩組患兒均予采用吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒，AstraZeneca，批號：LOT 321241），1 mg/次，2次/d，好轉后改為1次/d，霧化常規治療8周，咳嗽嚴重時可予以支氣管擴張劑鹽酸丙卡特羅口服溶液（美普清，廣東大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20053903），0.25 ml/（kg·次），2次/d， 緩解癥狀。試驗組在常規治療的基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（金雙歧，內蒙古雙奇藥業股份有限公司，批號201611266）1 g/次，3次/d，飯前服用?？偗煶虨?周后停藥。停藥后再隨訪6個月觀察其復發情況。復發是指患者停藥后再次出現咳嗽變異性哮喘的癥狀及體征，并符合咳嗽變異性哮喘的診斷標準。復發后即恢復以前的治療方法。以其每次發作經治療好轉后的天數為平均每次發作天數。

1.3 觀察指標及評價標準

治療前后以肺功能檢測儀監測并記錄所有患兒的肺活量（FVC），第1秒末用力呼氣量（FEV1），呼氣峰流速（PEF）。記錄患兒的咳嗽發作次數、咳嗽持續時間，作為兩組患兒臨床療效的對比。療效評價標準：顯效，治療14 d內咳嗽癥狀消失；有效，治療14 d內咳嗽癥狀明顯減輕，28 d內消失；無效，治療期間，咳嗽癥狀無緩解[3]。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。比較兩組治療后6個月內再次復發次數及復發后咳嗽持續時間。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 14.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x-±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組患兒治療前后肺功能指標變化比較

治療后FVC、FEV1、PEF均優于治療前（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后肺功能指標變化比較 （x-±s）

2.3 兩組6個月內復發情況比較

隨訪6個月，對照組患兒復發率為30%，明顯高于對照組的5%，復發持續時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組6個月內復發情況比較

2.4 兩組不良反應比較

兩組均無明顯不良反應發生。

3 討論

益生菌在消化系統疾病中的應用研究較多，隨著研究的深入，近年來其在免疫相關性疾病中的應用研究也越來越受到重視。金雙歧作為益生菌的一種，其主要成分為長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌，其對于兒童免疫相關性疾?。人宰儺愋韵┑妮o助治療作用亦受到重視。

隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到哮喘是基因和環境因子相互作用的結果[4]，其中引起哮喘的關鍵環境因素被證明是人類腸道中的微生物群。

早在1989年Strachan[5]就提出“衛生學假說”，認為過敏性疾病（包括支氣管哮喘）的發生發展的主要因素是由于在兒童生命早期缺乏微生物的接觸。例如在農場中生活的兒童，支氣管哮喘發生率就較低，另外，濫用抗生素可能嚴重的改變了腸道菌群的平衡，使得兒童更易患過敏性哮喘[6]。

雙歧桿菌對免疫的影響，主要是通過降低TH2免疫反應，增強TH1型免疫功能，調節Treg免疫細胞，使腸道菌可以對抗過敏性疾病，包括兒童過敏性鼻炎，過敏性咳嗽，咳嗽變異性哮喘，過敏性哮喘，甚至被診斷為喘息性支氣管炎及反復的呼吸道感染引發的哮喘患兒都可以及早補充益生菌來干預腸道微生態介導的IgE通路，來抑制IgE過敏抗體的生成，從而改善兒童過敏性哮喘的病程及愈后，減少哮喘復發率。雙歧桿菌能刺激機體免疫系統，增強機體細胞免疫功能。刺激T淋巴細胞釋放多種淋巴因子，如巨噬細胞凝集因子、移動抑制因子、巨噬細胞趨化因子和足有絲分裂因子等。這些因子作用于單核巨噬細胞系統，使之向病變部位聚焦活化， 從而增強機體細胞免疫功能，同時自然殺傷（natural killer，NK）細胞增多，B淋巴細胞活化。

而哮喘的變態反應中輔助性T淋巴細胞亞群的Th1/Th2細胞功能失衡，即Th2細胞過度反應是哮喘及其他變應性疾病發生的免疫學基礎[7]。在哮喘發病過程中Th2細胞功能亢進，而Thl細胞功能降低。變態反應與IgE的分泌過多又有著密切的相關性。腸黏膜外周淋巴組織中成熟的淋巴細胞對曾經口服過的抗原能夠產生口服耐受，而當經口耐受被抑制時，就會出現以血液中IgE分泌增多為特征的變態反應性疾病。有研究證明腸道正常菌群在口服耐受的產生中起了關鍵性的作用，因為無菌動物不能產生口服耐受[8]，雙歧桿菌可以使Th2和調節性T細胞產生TGF-β和IL-10，誘導口服耐受產生?？梢悦黠@降低氣道高反應性，顯著減少肺泡灌洗液和血清中Th2細胞因子水平，而且還可以明顯降低血清中抗卵清蛋白（OVA）特異性IgE的水平，近年來有著許多類似報道，即在動物實驗和臨床試驗中，雙歧桿菌對于哮喘等過敏性疾病具有免疫防治作用。例如，Sagar等[9]通過建立小鼠哮喘模型并給予雙歧桿菌、乳桿菌和激素治療，發現短雙歧桿菌（M-16V）和鼠李糖乳桿菌（NutResl）具有與布地奈德相似的強烈的抗炎特性，表明益生菌對于哮喘具有重要的治療作用。與正常兒童相比，過敏性體質兒童體內雙歧桿菌的數量明顯減少[10]。另外，研究證明雙歧桿菌可增加IL-10和Foxp3的表達[11]。

本文觀察了金雙歧輔助治療CVA的效果，與不加用金雙歧組的療效比較，結果顯示，兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），試驗組復發率低于對照組（P＜0.05），對單用吸入激素治療癥狀控制不理想的患者，以及對吸入激素過敏或有使用激素的禁忌證時，加用益生菌輔助治療是不錯的選擇。由于本次試驗病例數較少，有一定的局限性，仍需大樣本的對照研究。