白色萎縮26例臨床及組織病理分析

梁曉冬，田 歆，鄧 婕，葉瑞賢，陳慧姮，薛如君，梁景耀，張錫寶

白色萎縮，又名青斑樣血管病變、透明性節段性血管炎，是一種好發于小腿、踝部和足背的慢性、復發性血管閉塞性疾病，以紅斑、紫癜、疼痛性潰瘍，愈合后遺留象牙白色瘢痕、毛細血管擴張和色素沉著為特征[1]。臨床上白色萎縮并不少見，為了解其臨床及組織病理特征，本文回顧性分析了廣州醫科大學皮膚病研究所2013 年5 月—2017年12 月診治的26 例白色萎縮患者臨床資料，現報告如下。

1 病例與方法

1.1 病例資料

所有被統計者均為廣州醫科大學皮膚病研究所2013 年5 月—2017 年12 月確診為白色萎縮的患者。納入標準：臨床表現、體征、皮損組織病理檢查結果符合白色萎縮診斷[1,2]。排除標準：①臨床資料不全者；②有嚴重肝、腎功能損害者，孕期或哺乳期婦女；③組織病理診斷不明確者；④依從性差者。

1.2 方法

按照年份依次記錄患者的性別、發病年齡、臨床表現、既往史、既往診斷、檢查結果等，組織病理重新閱片，并記錄每例患者組織病理改變特征。通過電話或復診方式對患者進行隨訪，了解治療效果及復發情況。

1.3 統計學方法

采用Excel 表建立數據庫，統計臨床和組織病理資料。應用SPSS20.0 軟件包進行數據處理。定量資料的描述采用均數±標準差，兩組間顯著差異分析采用Wilcoxon 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

26例白色萎縮患者中女15例，男11例，比例約1.36∶1；年齡14～81 歲，平均（29.96±18.71）歲；發病年齡9～81 歲，平均（27.19±19.39）歲；病程1 周～20年，平均（2.87±4.10）年。不同性別平均年齡、平均發病年齡、平均病程每兩組間統計比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）。就診例數在夏季最多（6～8 月，42.31%），其次為秋季（9～11 月，30.77%）、春季（3～5月，19.23%）、冬季（12 月～次年2 月，7.69%）。既往左下肢靜脈栓塞史、痛風史1 例；高血壓病、下肢靜脈栓塞史1 例；足部外傷史3 例，包括刺傷1 例、踢傷2 例。對阿司匹林過敏1 例。親屬有類似癥狀1 例。

2.2 臨床表現（圖1）

患者皮損多位于小腿及其遠端部位，其中皮損位于單側下肢6 例，雙側下肢20 例。雙側中小腿、腳踝和足背10 例；小腿腳踝3 例；足背3 例；小腿2 例；腳踝足背2 例。早期所有患者均出現紅斑、紫癜、瘀斑，在此基礎上發生疼痛、大小不一的潰瘍（25 例），部分患者還出現水皰（4 例）、輕中度水腫（8 例）、皮溫升高（5例）。潰瘍愈合后出現紫黑色、黃褐色色素沉著（26 例），點狀、星狀或不規則白色萎縮，肉眼毛細血管擴張（8 例）（圖1）。有明顯夏重冬輕發作規律6 例。

2.3 皮損組織病理改變

26 例患者均在我所行皮損組織病理檢查，組織病理學示：表皮增生（主要為棘細胞層不規則增生、肥厚）13 例（50.5%），局灶表皮壞死6 例（23.1%），表皮部分缺失4 例（15.4%），表皮萎縮2 例（7.7%）。真皮內血管周圍含鐵血黃素沉積6 例（23.1%），真皮內見血管壁纖維蛋白樣壞死22 例（84.6%），透明血栓23 例（88.5%），血管內皮細胞增生、管壁增厚4 例（15.4%），少量或大量紅細胞外滲16 例（61.6%），毛細血管增生擴張，血管周圍少量或大量淋巴細胞浸潤，可見核塵11 例（42.3%），膠原增生7 例（26.9%）。組織病理表現為早期、急性期、晚期各為4 例、19 例、3 例（15.4%、73.1%、11.6%）（圖2）。

2.4 實驗室檢查

圖1 白色萎縮患者小腿及足部皮損臨床表現

圖2 白色萎縮患者皮損組織病理（HE染色）

對26 患者進行一系列相關實驗室檢查，發現血常規異常11 例（42.3%），包括白細胞計數升高6 例，血小板計數升高3 例，紅細胞計數并血紅蛋白濃度升高1 例，紅細胞沉降率升高2 例（7.7%）；C 反應蛋白升高4 例（15.4%）；尿常規異常6 例（23.1%），包括尿蛋白陽性2 例，尿白細胞異常4 例；凝血時間、風濕因子檢查正常；肝、腎功能檢查：尿酸升高3 例（11.6%）；抗核抗體譜陽性、抗心磷脂抗體陽性各1 例（各占3.9%）；免疫球蛋白及補體檢查異常2 例（7.7%），包括C3 并IgE 升高、IgG 并C4 升高各1 例（各占3.9%）。5 例患者皮損部位真菌及細菌培養，見銅綠假單胞菌混合金黃色葡萄球菌生長1 例（20.0%）。5 例行雙下肢動靜脈超聲檢查，發現血管病變2例（40.0%）。

2.5 誤診

26 例患者中，6 例曾被診斷為變應性血管炎（23.1%）、3 例過敏性紫癜或紫癜樣皮病（11.6%）、1 例淤積性皮炎（3.8%）、1 例麻風（3.8%）。

2.6 治療與隨訪

除1 例患者藥物過敏外，上述患者均予以阿司匹林100 mg、雙嘧達莫 50 mg、維生素C 0.2 g 每日3 次口服。16 例（61.5%）口服醋酸潑尼松5～30 mg/d。6 例（23.1%）系統給予羅紅霉素、阿奇霉素等抗炎治療，1 例（3.8%）服用華法林抗凝。除系統治療外，根據患者皮損表現予雷弗努爾、硼酸溶液濕敷創面，夫西地酸軟膏、多磺酸黏多糖軟膏外涂，He-Ne 激光或紅藍光照射治療。大部分患者疼痛逐漸減輕，8～12 周明顯緩解，12 周左右潰瘍基本愈合。隨訪跟蹤發現，18 例（69.2%）愈合后無復發，維持期5 個月～3 年；5 例（19.2%）病情仍反復發作，3 例（11.6%）已失訪。

3 討論

白色萎縮是一種慢性、復發性、疼痛性累及遠端下肢的罕見皮膚病，于1929 年首次被Milian 等[3]描述，人群患病率約1/10 萬，平均發病年齡為45 歲，男女比例約為1:3[4]。初起病一般表現為雙小腿、踝部、足背對稱性出現紅斑、紫癜、斑疹，部分為結節、水皰，繼而在其基礎上發生尖銳性疼痛、潰瘍、滲液、結痂，上述表現難以治愈且反復發作，夏重冬輕，長期復發遺留象牙白色或黃白色萎縮性瘢痕，呈星狀、點狀或不規則形，伴有毛細血管擴張和色素沉著[5]。

目前白色萎縮病因尚不明確，有學者認為與血液的高凝狀態、蛋白C 蛋白S 功能缺失、高同型半胱氨酸血癥、Leiden V 因子、凝血酶原基因突變、3 型粘滯性血小板綜合征、血漿纖溶酶原激活物抑制因子增高等有關[6-8]。白色萎縮是一種純粹的缺血、閉塞性皮膚病變，因此常無其余系統癥狀的發生，類似表現可見于某些自身免疫性疾病，如硬皮病或全身性紅斑狼瘡及腫瘤等，但發生機制和本質不同[9]。目前認為，直接引起血栓形成的3 個主要因素是：內皮損傷或改變、血流障礙和血液因子紊亂，從而導致高凝狀態，血管梗死[10]。血栓形成源于內皮細胞纖維蛋白溶酶原缺陷、血小板功能障礙或纖維蛋白形成增強。纖維蛋白沉積、低組織灌注、循環不暢、溫度變化導致傷口難以愈合，增強微生物感染幾率，最終惡性循環、進一步發展成水腫和血栓形成[11]。

白色萎縮是長期血管病變的結果，因此隨疾病發展階段不同呈現不同的組織病理改變。從筆者統計的患者組織病理檢查顯示，早期真皮上部血管周圍有稀疏淋巴細胞浸潤，血管壁內纖維蛋白沉積，靜脈管腔可見纖維蛋白血栓；發展期淺深層血管周圍中等密度淋巴細胞浸潤，真皮上部靜脈壁見纖維蛋白、管腔血栓閉塞、紅細胞外滲、真皮乳頭水腫；終末期真皮上部稀疏淋巴細胞浸潤、硬化，大量毛細血管擴張，表皮萎縮。中性粒細胞常在壞死潰瘍情況下出現，通常是次要表現。該病必須行皮損組織病理檢查，個別患者皮損表現特殊需進行多次或多點的取材，要求應包括潰瘍基底與邊緣的皮損，以提高臨床組織病理檢出效率。白色萎縮皮膚鏡下特征與組織病理特征相關，中央象牙白色區域對應于血管炎性潰瘍愈合后的真皮纖維化處；網狀色素斑對應于表皮基底細胞色素沉著、真皮乳頭內黑素增加；線型或球型血管對應上層真皮毛細血管擴張和增生[12]。直接免疫熒光檢查顯示血管壁可見均勻或顆粒狀免疫復合物、纖維蛋白和補體沉積，主要由C3 和IgM 組成，這也是與其他疾病免疫復合物沉積區別的特征。最初，白色萎縮被認為是血管炎，缺血-血栓性改變是由于原發性炎癥過程引起的。然而目前，許多學者認為其起初病理生理機制是由真皮內中、小口徑血管血栓形成引起，而繼發后期皮損的炎癥反應[13]。血管炎屬于異質性的臨床疾病，其特征是在任何大小的動靜脈管壁和任何器官中炎癥發展過程，在皮膚病中非常常見。另一方面，血管病變指的是某些原因引起的血管和毛細血管非炎癥性病變[14]。總之，白色萎縮為非炎癥性的纖維蛋白樣血管病變，區別于變應性血管炎等原發性炎癥，繼發性炎癥往往輕微，在較多臨床報告上也極易被誤診[15-18]，所以盡早行組織病理檢查顯得尤為重要。

白色萎縮可分為特發性和繼發性，一般根據確切的病史、典型發病過程、疼痛癥狀以及皮損組織病理檢查進行診斷。另一方面，實驗室檢查不但可確定相關的風險因素，且可排除其他診斷[2]。臨床上部分患者只表現部分的上述癥狀，但對其早期診斷的一個重要標志是相應部位發生潰瘍前，燒灼、尖銳疼痛的出現，這種訊號是非常重要的，因為在這一階段，皮膚缺血狀態未成熟，瘢痕形成仍可預防[9]。有研究表明，皮膚血管炎分類復雜，臨床表現各異，當臨床診斷和組織病理診斷不一致時，應當以典型臨床特征或特異性組織病理表現作為診斷依據[19]。鑒別診斷包括白細胞碎裂血管炎、結節性多動脈炎、抗磷脂綜合征、高同型半胱氨酸血癥、自身免疫性疾病、壞疽性膿皮病、人工性皮炎、慢性粒細胞性白血病等[20]。

白色萎縮的治療尚無標準，主要基于現有的病例報告、系列研究和專家經驗等，治療旨在解除疼痛、預防萎縮性瘢痕的形成。迄今為止，白色萎縮的治療主要有抗凝劑、抗血小板藥、糖皮質激素、溶栓劑、靜脈注射用免疫球蛋白、抗炎藥、維生素、高壓氧、紫外線光療等[21]。抗凝劑如華法林是最常用的單一療法，大部分患者對此反應良好，但由于對維生素K 依賴性因子的影響需監測國際標準化比率（維持2～3），以防出血風險[22]。利伐沙班作為新興的直接X 因子抑制劑，一方面被報道適用于無明顯凝血功能障礙患者[23,24]，另一方面發現其長期維持治療可有效預防白色萎縮的復發[25]。促性腺激素抑制劑如達那唑也較常用，有報道發現與脂蛋白a 水平升高相關的白色萎縮患者，達那唑不僅可減緩疼痛、促進傷口愈合，且可降低脂蛋白a 水平[26]。抗血小板藥物通過血管舒張以及抑制環氧合酶而預防血栓形成發揮其作用[27]。對于傳統治療無效的患者可應用高壓氧治療，研究已證明高濃度純氧能促進血管內皮細胞釋放纖溶物質，傷口部位成纖維細胞、上皮細胞和新生血管的增殖，增加炎性細胞殺菌能力，增加紅細胞活性，減少組織水腫以及保存細胞內能量的作用，促進傷口愈合[28,29]。此外，還有些對癥支持治療，包括止痛、使用彈力襪、抬高患肢、戒煙等措施。

本研究中大部分患者均有相似的臨床特征和典型的組織病理變現，但初始誤診率仍較高，占42.31%（11/26）。阿司匹林、雙嘧達莫對大多數患者有較好效果，并可作穩定病期的維持選擇，在潰瘍急性期，聯合阿奇霉素或羅紅霉素、潑尼松可使急性期潰瘍疼痛較快得到控制，對于有明顯季節性發作加重患者而言，按時復診和藥物維持，減少復發頻率、降低癥狀嚴重程度、提高生活質量顯得尤為重要。69.23%（18/26）患者經治療后獲得緩解或痊愈，但仍有部分患者療效不佳或反復發作，病情未得到較好的控制。在臨床工作中，仍需提高對白色萎縮的鑒別診斷，不斷摸索最佳的治療方案，提高診療效果。