川烏治療心血管疾病的研究進(jìn)展

魏欣欣 王龍?jiān)?徐 龍 王文曉 劉月芬 曹銘晨 周長(zhǎng)凱

川烏為毛莨科一年生草本植物，其塊根肉質(zhì)為黃色，呈紡錐形或卵形，外皮黑褐色，下部有許多須根。川烏氣微，味辛、麻舌，有大毒，歸心、肝、腎、脾經(jīng)。川烏具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛功效，在臨床上常用于治療風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)疼痛等病癥[1]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)川烏進(jìn)行了廣泛而深入的研究，但是對(duì)川烏在治療心血管疾病方面的專門研究甚少。我們通過查閱近年來發(fā)表的關(guān)于川烏的相關(guān)文獻(xiàn)，從川烏的化學(xué)成分、川烏及其炮制品、川烏與其他中藥配伍、川烏的毒理作用4 個(gè)方面對(duì)其在心血管疾病中的作用進(jìn)行綜述，以期為川烏在心血管疾病臨床應(yīng)用方面的進(jìn)一步研究提供參考。

1 川烏化學(xué)成分

川烏的化學(xué)成分較復(fù)雜，主要含有生物堿類成分和黃酮類、皂苷類、神經(jīng)酰胺等非生物堿成分[2]。其中，二萜生物堿類化合物是川烏發(fā)揮藥效的主要有效成分。藥理學(xué)研究表明，從川烏中提取的總生物堿對(duì)免疫性炎癥及非免疫性炎癥均有明顯的抑制作用，同時(shí)還具有祛風(fēng)除濕、驅(qū)寒止痛功效，這為川烏治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫性疾病提供了重要依據(jù)[3]。

川烏中的二萜生物堿具有顯著生理活性，根據(jù)其基本骨架的不同，可以分為C18、C19、C20 以及 雙二萜型生物堿4 類[4]。目前，對(duì)于川烏化學(xué)成分藥理作用的研究主要集中于C19 二萜生物堿（又名烏頭堿型生物堿）。

此外，川烏中的非二萜類生物堿，如季銨鹽類、阿樸啡類、吡咯類等，也具有較強(qiáng)的強(qiáng)心、抗炎作用，在此后的研究中也可以對(duì)該類化合物進(jìn)行更加深入細(xì)致的探究。

2 川烏治療心血管疾病的作用

2.1 川烏化學(xué)成分對(duì)心血管的作用

川烏中的非二萜類生物堿在強(qiáng)心、擴(kuò)張血管等方面發(fā)揮了較強(qiáng)的功效；若烏頭堿型生物堿的水平低于中毒劑量，則能起到強(qiáng)心、抗心律失常作用。方堃等[5]發(fā)現(xiàn)次烏頭堿對(duì)H2O2所致大鼠心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，在該研究中，心肌細(xì)胞用次烏頭堿預(yù)處理之后，加入H2O2，檢測(cè)細(xì)胞的增殖活力、細(xì)胞凋亡率。研究結(jié)果表明，H2O2可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加，但經(jīng)次烏頭堿預(yù)處理后，心肌細(xì)胞增殖活力明顯增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡率顯著降低，適宜濃度的次烏頭堿對(duì)H2O2所致的心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。烏頭屬藥材對(duì)血管和血壓有影響，史會(huì)杰等[6]通過觀察附子合用螺內(nèi)酯對(duì)一氧化氮合酶（NOS）抑制型高血壓模型小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)附子能夠升高NOS 抑制型高血壓模型小鼠體內(nèi)的NO 水平，降低脂類過氧化物丙二醛（MDA）水平，起到降壓作用，同時(shí)能保護(hù)組織免受氧化損傷。

2.2 川烏及其炮制品對(duì)心血管的作用

由于川烏所含生物堿不穩(wěn)定，在水和熱作用下會(huì)分解，通過比較生川烏和制川烏的總生物堿含量，發(fā)現(xiàn)制川烏總生物堿含量降低，但從絕對(duì)值來看，生川烏的總生物堿含量保持在0.17%左右水平，制川烏的總生物堿含量保持在0.15%左右水平[7]。孟甄等[8]通過制備大鼠離體心臟，恒溫灌注不同濃度藥物，觀察心臟收縮幅度和心率以及小鼠經(jīng)戊巴比妥麻醉后，尾靜脈給予不同濃度藥物，記錄腦膜血流量和心率變化來比較生、制烏頭總生物堿對(duì)離體大鼠心臟收縮功能及對(duì)小鼠心率和腦血流的影響。結(jié)果顯示，生、制烏頭生物堿都能增加離體心臟的收縮幅度，加快心率，制烏頭總生物堿的效強(qiáng)不如生烏頭，但毒性較小；生烏頭經(jīng)過炮制后，雖然效強(qiáng)有所下降，但對(duì)心臟的毒性明顯降低。

由于總生物堿是抗心律失常、強(qiáng)心等作用的有效成分，所以炮制品與生品比較，不僅降低了毒性，同時(shí)又能夠保持藥物療效。

2.3 川烏的心血管作用機(jī)制

根據(jù)研究，適宜劑量的烏頭堿可以激動(dòng)Na+通道，增加Na+內(nèi)流，從而導(dǎo)致后除極和快速心律失常發(fā)生；大劑量的烏頭堿除此之外，還可以使交感神經(jīng)興奮、促進(jìn)內(nèi)源性兒茶酚胺釋放。川烏炮制品的總生物堿含量降低，生川烏經(jīng)過炮制后，保留下毒性較小的生物堿，在2.2 中提到制川烏與生川烏相比較，毒性降低，效強(qiáng)也有所下降，可能是因?yàn)躅^堿與毒性較小的生物堿在Na+通道結(jié)合位點(diǎn)的不同導(dǎo)致的。

研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)劑量的烏頭堿和次烏頭堿能有效地抑制H2O2誘導(dǎo)的Wistar 大鼠心肌細(xì)胞氧化損傷和凋亡，烏頭堿和次烏頭堿增加心肌縮力是通過激動(dòng)Na+通道，增加細(xì)胞外Na+內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而實(shí)現(xiàn)的[5,9,10]。去甲烏藥堿可濃度依賴性增強(qiáng)心肌收縮力和最大收縮舒張速率。韓公羽等[11]從四川江油附子（aconitum carmichaeli debx）水溶性部分首次分離得到一種單體，經(jīng)元素分析、光譜鑒定證明是尿嘧啶，研究結(jié)果表明，該單體可顯著增強(qiáng)蟾蜍離體心臟的心肌收縮力，且該作用與劑量和時(shí)間成正比。周遠(yuǎn)鵬等[12]對(duì)8 種烏頭堿類似物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在不引起心律失常的劑量下，它們都具有降壓作用，兼具抑制心肌收縮力，這種作用無明顯的構(gòu)效關(guān)系，對(duì)心律無明顯影響。

3 川烏對(duì)心血管的毒理作用研究

生物堿既是強(qiáng)心、降壓的主要活性成分，同時(shí)也是川烏的毒性成分，通過炮制加工后可轉(zhuǎn)化為毒性較小的生物堿。近年來隨著研究人員對(duì)川烏及其炮制品、配伍藥品的研究和臨床應(yīng)用的增加，發(fā)現(xiàn)川烏不僅具有鎮(zhèn)痛、抗炎、強(qiáng)心、抗腫瘤等治療作用，同時(shí)也伴隨著一些毒性反應(yīng)，比如心血管毒性、消化系統(tǒng)毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及遺傳毒性等[13]。川烏成分中引起心血管毒性的主要是為烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿等[14]。故對(duì)川烏的毒理作用進(jìn)行研究非常有必要。

川烏引起心臟毒性的主要癥狀為心律失常、心肌損傷、室上性心動(dòng)過速、心肌細(xì)胞死亡等[15]。有研究表明，烏頭堿引起心臟毒性的機(jī)制可能為使迷走神經(jīng)興奮以及提高心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度[16-18]。其中，王衍堂等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)川烏能導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，主要是因?yàn)闇y(cè)試到烏頭堿導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二醛的含量增加，而有文獻(xiàn)報(bào)道丙二醛可以引起蛋白質(zhì)、核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，具有細(xì)胞毒性，測(cè)試丙二醛的量可以間接反映組織過氧化損傷程度[20]。烏頭堿導(dǎo)致心律失常的機(jī)制有很多，可能為：1）烏頭堿可通過干擾細(xì)胞膜上的鈉離子、鈣離子通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子濃度增高而引起心律失常[21]；2）烏頭堿可引起迷走神經(jīng)的異常興奮，從而降低和抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的興奮性，增加異位起搏點(diǎn)的興奮性而引起心律失常[22]；3）烏頭堿可使Cx43 蛋白脫磷酸化，Cx43 蛋白又名縫隙連接蛋白，是心肌細(xì)胞間縫隙連接的載體，烏頭堿使Cx43 蛋白脫磷酸化而失偶聯(lián)，引起心律失常等[23]。

川烏在臨床應(yīng)用中，通常采用與白芍、防己、甘草等配伍的方法來降低毒性。川烏與白芍配伍可以加速雙酯型毒性生物堿的降解，在保證川烏強(qiáng)心、降壓作用不變的情況下從而達(dá)到減毒的作用[24]；川烏與防己配伍可降低烏頭堿含量，明顯降低心律失常發(fā)生率[25]；川烏與甘草配伍可增加鈉離子和鈣離子交換體正向運(yùn)輸，使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子排出而降低鈣離子濃度，保護(hù)心肌細(xì)胞，減弱其毒性[26]；生川烏與生半夏配伍可以降低生川烏對(duì)心肌細(xì)胞的毒性[27]。

4 結(jié)論與展望

隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，人們對(duì)川烏的研究越來越深入，近年來，川烏的研究結(jié)果顯示，川烏具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，可以治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；川烏具有強(qiáng)心、降壓作用，治療心血管疾病效果顯著；川烏還具有抗腫瘤、免疫抑制等作用。川烏的化學(xué)成分對(duì)其藥理作用有著顯著影響，尤其是烏頭類生物堿，其不僅是主要的藥效成分，也是其毒性成分，其治療量與中毒劑量非常接近，在關(guān)注其藥理作用的同時(shí)還應(yīng)考慮其可能導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和心臟毒性。臨床使用時(shí)常通過炮制降低其毒性，或與白芍、防己等藥味配伍達(dá)到減毒增效的目的。烏頭堿在治療心力衰竭方面具有廣闊前景，對(duì)其作用研究還有待于進(jìn)一步加強(qiáng)，目前，關(guān)于川烏在治療心血管疾病中的臨床試驗(yàn)較少，其治療心血管疾病的效果，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。