HBV相關HPC伴PVTT患者癌栓僅侵犯分支微創治療的分析

李夢閣 趙亞林 劉曉利 黨志博 楊志云

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據《全球癌癥報告》2015年最新數據顯示，2012年全球新發肝癌患者78.26萬(居癌癥發病第6位)，死亡患者74.55萬(居癌癥死亡第2位)。隨著影像學及外科技術的發展，肝癌的預后有了一定的改善，但是肝癌患者生存率的未得到明顯提高，肝癌發病隱匿、進展迅速，70% ～ 80% 病例發現時已處于中晚期，如合并門靜脈癌栓(portalvein tumor thrombus，PVTT)，若不進行有效干預，預后極差。肝癌發生發展過程中易侵犯門靜脈形成PVTT，文獻報道PVTT發生率為44.0%～62.2%[1]，PVTT促進了HCC肝內播散，導致治療的失敗，如不治療其中位生存期僅為2.7～4.0個月[2-3]，死亡率遠高于無癌栓患者。本文旨在通過分析比較HBV相關HPC伴門脈PVTT患者1年內發生死亡組與未發生死亡組患者的臨床實驗數據及癌栓部位得出微創治療的優勢人群，指導臨床。

1 資料與方法

1.1 研究對象

首都醫科大學附屬北京地壇醫院2012年1月至2014年12月初次確診為HBV相關HPC伴PVTT患者366例，其中符合納排標準的191例。

1.2 納排標準

納入標準：①年齡18～85周歲；②符合HBV相關HPC伴PVTT診斷標準；其中乙肝診斷標準為2010年乙肝防治指南標準，原發性肝癌診斷符合2011年《原發性肝癌診療規范診》斷標準。癌栓根據影像學診斷。排除標準：①合并有其他噬肝病毒A、C、D、E和非噬肝病毒感染者；②合并心、肺、腎、腦等重要臟器嚴重疾病并伴功能不全患者；③合并有嚴重精神疾病的患者；④繼發性肝癌患者；⑤臨床資料不全的患者。

1.3 研究內容

采集所有HBV相關HPC伴PVTT患者的相關臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族史、既往史；實驗室指標：血常規：WBC、RBC、 NE 、LY、 NLR 、PLT；肝腎功能：ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、ALB、A/G、Cr；凝血功能：PT、PTA 、APTT、INR；病毒學指標：HBsAg、HBeAg、HBV-DNA;腫瘤學指標：AFP；免疫學指標：T細胞亞群；影像學資料。

1.4 統計方法

應用SPSS 20.0進行統計分析，P<0.05被認為有統計學意義。符合正態分布的定量資料采用(Mean±SD)表示，兩組均數比較采用t檢驗，不符合正態分布的采用(M,QR)表示，兩組之間比較采用秩和檢驗；計數資料用頻數表示，比較采用χ2檢驗。

采用COX regression分析，將單因素P<0.2的多因素納入多因素回歸模型，得出獨立危險因素。

2 結果

回顧性收集2012年1月至2014年12月在地壇醫院初次確診為HBV相關原發性肝癌伴門脈癌栓患者366例，排除合并有丙型、戊型肝炎等其他類型肝炎者50例，臨床資料不完整者73例，失訪者52例，最終有191例患者符合入組標準。經過隨訪發現191例患者的1年內死亡率為70.16%，中位生存時間為5個月。

2.1 HBV相關HPC伴PVTT患者1年內死亡者與未死亡者基線特征比較

2.1.1 人口學特征及生化指標比較 由表1可知，1年內死亡者與生存者比較，其中年齡、性別、及飲酒史對結局事件無影響。其中死亡組WBC、ALT、AST、DBIL、乳酸脫氫酶、γ-GGT較高，考慮與炎癥及肝臟損傷較重相關，PLT較低為門脈壓增高脾功能亢進相關，CD4/CD8較低為免疫功能降低的表現。以上指標對結局的發生有影響，結果有統計學意義P<0.05。

2.1.2 影像學特征比較結果 由表2得出，其中1年內發生死亡組中癌栓侵犯主干+分支的患者最多占53.73%,癌栓僅侵犯分支的占38.81%，僅侵犯主干的最少，僅占7.5%，且癌栓位于不同部位對一年內結局事件的發生有影響，結果有統計學差異，P<0.05。

2.1.3 微創治療方法的比較結果 由表3得出，不同的微創治療方法對1年內生存率有影響，其中未采用任何微創治療的人群，死亡率最高占49.6%，而采用射頻聯合TACE的患者生存率最高占42.9%，結果由統計學差異，P<0.05。

2.2 影響HBV相關HPC伴PVTT患者1年死亡的多因素分析

將單因素分析P<0.2的變量進行多因素COX回歸，采用前進法逐步將自變量引入方程，得出DBIL、癌栓位置和治療方法為獨立危險因素，其HR值分別是1.008、1.086。回歸系數分別為0.007、0.083。即隨著DBIL的升高生存時間降低，癌栓位置和治療方法之間存在相互影響的作用，見表4。

表1 HBV相關原發性肝癌伴門脈癌栓患者死亡組與生存組人口學特征及生化指標比較

注：*為P<0.05。

表2 癌栓部位對HBV相關HPC伴PVTT患者1年內生存的影響(例，%)

表3 不同微創治療方法對HBV相關HPC伴PVTT患者1年內生存的影響(例，%)

注：*為P<0.05。

表4 HBV相關HCC伴PVTT 1年內死亡的多因素COX回歸分析

注：*為P<0.05。

2.3 癌栓侵犯不同部位的患者的生存曲線

比較癌栓不同部位的生存曲線得出：癌栓部位不同對HBV相關原發性肝癌伴門脈癌栓的累積生存函數存在差異(P=0.001)，其中癌栓侵犯主干+分支的累積生存率明顯低于癌栓僅侵犯分支和主干的累積生存率，考慮癌栓一般早期侵犯分支隨著病情的進展進一步侵犯主干，最后侵犯主干和分支，與疾病的病程相關，其生存曲線圖見圖1。

圖1 不同癌栓侵犯部位患者的生存曲線

2.4 不同微創治療方法患者的生存曲線

比較采用不同微創治療方法的患者的生存曲線：治療方法對HBV相關原發性肝癌伴門脈癌栓的累積生存函數存在差異(P=0.001)，其中采用射頻聯合TACE的患者的累積生存率高于沒有采用微創治療的患者及單獨采用任何一種微創治療方法的患者，這與之前的研究結果類似，生存曲線見圖2。

2.5 癌栓部位對微創治療的效果的影響

根據多因素回歸分析顯示，微創治療及癌栓部位對HBV相關原發性肝癌伴門脈癌栓患者的一年生存結果存在交互作用，因此進一步根據癌栓部位的不同，分組繪制不同微創治療的生存曲線，驗證癌栓部位的不同時對微創治療是否有影響，結果顯示當癌栓僅侵犯分支時采用不同的微創治療對累計生存率有影響，且射頻聯合TACE治療效果生存率最高(P=0.015)。其余兩組結果無統計學差異，生存曲線見圖3。

圖2 不同微創治療方法患者生存曲線

圖3 癌栓侵犯主干+分支時不同治療方法患者生存曲線

3 討論

肝癌發生發展過程中易侵犯門靜脈形成PVTT，文獻報道肝癌易侵犯肝內結構，尤其是門靜脈，比率為62.2%～90.2%，即使是肝癌早期，仍然在12.5%～39.7%之間[4]，PVTT促進了HCC肝內播散，導致治療的失敗和肝功能損傷與惡化，如不治療其中位生存期僅為2.7～4.0個月[2-3]，死亡率遠高于無癌栓患者。 因此本研究著眼于肝癌伴門脈癌栓患者的預后，研究肝癌伴門脈癌栓患者的一年內發生死亡的獨立危險因素，通過Logistic回歸得出DBIL、癌栓位置*治療方法為獨立危險因素。臨床已有大量研究證實DBIL與原發性肝癌的預后相關，關于癌栓部位對PVTT患者的預后也有研究，但大都只是針對門脈癌栓有無或是否侵犯主干的考慮,并沒有進一步的分層和細化，另外關于微創治療的研究目前國內外已有大量文獻報道，但是根據癌栓部位尋找微創治療的優勢人群，目前尚沒有相關研究。因此，本研究針對癌栓部位及微創治療的交互作用對HBV相關原發性肝癌伴門脈癌栓患者的結局的影響做探討，期望找出微創治療的優勢人群，指導臨床。

射頻消融及TACE作為肝癌的主要治療手段之一已廣泛應用于臨床。對于肝功能保存完好，無血管浸潤和肝外擴散的無癥狀的肝內多發結節的中期患者( 巴塞羅那分期 B 期)，TACE 被推薦為一線治療方案[5]。Schwarz等[6]提出中晚期肝癌合并PVTT失去手術切除的患者，且排除門靜脈癌栓位于主干的患者，TACE術是治療的標準手段。射頻消融術屬于非血管介入治療方法，在EASL推薦中是治療早期肝癌的主要治療方法之一[7]。目前大多將兩者聯合應用，Hirooka 等[8]治療組采用RFA聯合TACI治療，對照組為單純TACI治療，結果示治療組由于對照組，RFA+TACI的治療中位生存期為953天，1、2 年生存率分別為 89.7%和 78.8%。因此射頻聯合TACE治療可延長肝癌患者的生存時間，這與本研究結果一致。

關于目前臨床上權威并且常用的肝癌分期,如UICC的TNM分期等，雖然將門脈癌栓列為了肝癌分期和分值評定的一個重要參，但也只是針對門脈癌栓有或無的考慮,并沒有進一步的分層和細化,缺乏針對門脈癌栓的不同分型做出不同分期的判斷標準,無法對不同分型的門脈癌栓做出更細化的預后判斷和臨床指導作用。雖有研究發現[9-10]癌栓的生長部位與預后也密切相關,即癌栓由門靜脈小分支向門靜脈主干方向發展過程中,癌栓越接近門靜脈主干，病期越晚,預后越差。臨床上針對肝癌所建立的分型和分期較為多見[11-13]，針對門靜脈癌栓所建立的肝癌分型和分期目前有程樹群等[14]根據癌栓在門靜脈的不同部位，將其分為Ⅰ～Ⅳ型。但關于不同癌栓部位對微創治療的效果的影響尚未有相關研究。本研究部創新性的聯合兩種因素，首次發現當癌栓僅侵犯分支時采用射頻聯合TACE治療HBV相關原發性肝癌伴PVTT者效果優于單獨采用TACE或射頻及未采用微創治療患者。而在癌栓僅侵犯主干和侵犯主干+分支的人群中治療方法的不同對生存時間沒有影響。

本研究通過對191例肝癌伴PVTT患者的人口學特征及生化指標和影像學特征的分析得出，癌栓僅侵犯分支時采用射頻聯合TACE治療HBV相關HPC伴PVTT者效果優于單獨采用TACE或射頻及未采用微創治療患者。因此可將癌栓僅侵犯分支作為射頻聯合TACE治療的優勢人群。但由于本研究是回顧性單中心研究且樣本量相對較小，因此可進一步擴大樣本進行研究驗證。