不同溶媒對中藥注射劑穩定性和安全性的影響

王秋婷， 苗秋麗， 張 杰， 張永凱

（吉林大學第一醫院， 吉林 長春130021）

中藥注射劑是現代生產技術與傳統中醫藥理論相融合的一種新劑型， 改變了傳統中藥的給藥方式， 與其他劑型相比較具有劑量準確、 作用迅速、 生物利用度高等特點，被越來越廣泛地應用于臨床［1］。 隨著臨床藥學工作的不斷深入開展， 中藥注射劑不良反應也受到越來越多的重視，溶媒的種類、 溫度、 pH 值和溶解度的改變都可能引起其發生。 相關文獻顯示， 在引起中藥注射劑的眾多不良反應中，溶媒選擇是普遍存在的因素之一［2］。 為進一步加強中藥注射劑在臨床上應用的規范性， 充分發揮其療效， 減少不良反應， 本研究針對溶媒種類和用量進行統計， 分析溶媒選擇不當的現象和原因， 討論它對中藥注射劑穩定性的影響。中藥注射劑與輸液配伍穩定性的研究有助于臨床正確合理使用中藥注射劑， 從而更有效地發揮中藥注射劑獨特的療效， 使臨床用藥更加安全、 合理、 有效［3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 查閱吉林大學第一醫院靜脈配液中心使用的所有中藥注射劑（中藥注射劑的選入標準以批準文號國藥準字“Z” 開頭為依據） 的藥品說明書， 共26 種藥品，抽取2017 年全院所有科室中藥注射劑醫囑32 000 份， 進行數據統計。 查閱上述中藥注射劑在規定溶媒中的穩定性的相關文獻， 進行參數統計。

1.2 抽取方法 通過信息中心調取病例， 記錄藥品的名稱、 生產廠家、 規格、 用法用量， 對其進行統計分析。

2 結果

2.1 說明書對中藥注射劑溶媒的規定 抽取的32 000 份病例中涉及中藥注射劑共26 種， 整理和總結中藥注射劑對溶媒的選擇種類及對稀釋濃度的要求， 見表1。

在靜脈滴注時可以選擇5%GS 或0.9%NS 的藥品有20種； 只可選擇5% GS 或0.9% NS 的藥品有9 種， 約占34.62%， 其中只可選擇5% GS 的藥品有4 種， 只可選擇0.9%NS 的藥品有5 種； 可選擇5%、 10%GS 的藥品僅有1種， 約占42.31%； 可選擇10% GS 的藥品有2 種， 約占7.69%； 既可選擇5%、 10%GS， 又可選擇0.9%NS 的藥品有3 種， 約占11.54%， 見表2。

表2 中藥注射劑溶媒選擇的統計

2.2 中藥注射劑溶媒及稀釋濃度統計分析 26 種中藥注射劑中有醒腦靜注射液、 舒血寧注射液、 康艾注射液、 注射用丹參多酚酸鹽、 喜炎平注射液涉及2 種規格， 其溶媒的選擇和稀釋濃度在說明書上無差異。 溶媒的選擇與說明書不一致的藥品有16 種， 稀釋的濃度與說明書不一致的藥品有17 種， 見表3。

2.3 不同溶媒中中藥注射劑的穩定性 查閱中藥注射劑在所用溶媒中穩定性的相關文獻， 發現中藥注射劑與說明書規定的溶媒配伍后， 在一定時間內溶液的外觀、 pH 值無明顯變化， 不溶性微粒數在規定范圍內， 見表4。

3 討論

3.1 中藥注射劑溶媒選擇 中藥注射劑溶媒選擇正確率為100%的有注射用益氣復脈、 心脈隆注射液、 艾迪注射液、苦參注射液、 疏血通注射液、 痰熱清注射液、 熱毒寧注射液、 苦碟子注射液、 注射用血栓通、 注射用丹參（凍干）。隨著PIVAS 和臨床藥學服務的不斷發展， 審方藥師通過PIVAS 審方平臺真正參與到合理用藥的環節中， 對不合理醫囑進行干預， 更有效開展臨床藥學服務［17］， 保證靜脈輸液的質量和用藥安全， 促進臨床合理用藥。

表1 說明書對中藥注射劑溶媒的規定

表3 溶媒選擇、 稀釋濃度不適宜統計

表4 中藥注射劑在溶液中的配伍穩定性

調查結果顯示， 溶媒選擇與說明書中推薦不一致的藥品共16 種， 占總數的61.54%， 其中錯誤率較高的是只能選擇單一溶媒者。 而血栓通注射液、 醒腦靜注射液、 艾迪注射液可以選用5%GS、 10%GS、 0.9%NS 作為溶媒， 在溶媒選擇上出現的錯誤率則較低， 其中醒腦靜注射液溶媒選擇不合理中有10.43% 選擇轉化糖注射液作為溶媒。 蒙忠等［18］研究表明， 轉化糖注射液不適宜與中藥注射液配伍使用； 陳園、 裴光明等［19］發現， 臨床上選擇醒腦靜注射液的溶媒時最適宜的是生理鹽水。

瓜蔞皮注射液、 舒血寧注射液、 丹紅注射液、 大株紅景天注射液說明書上僅推薦5%葡萄糖注射液作為溶媒， 而在實際臨床應用中存在四者用0.9%氯化鈉注射液配伍的情況， 其中只有丹紅注射液說明書中寫明在伴有糖尿病等特殊情況下， 才可以改用0.9%生理鹽水稀釋后使用［20］。 但調查結果中僅有7.91%是糖尿病患者， 偏酸性的丹紅注射液與中性的0.9%NS 相互配伍后， 溶液可能因為鹽析作用而產生大量不溶性微粒， 導致輸液穩定性降低［21］。

苦碟子注射液有效成分為黃酮， 其結構中具有酸性的酚羥基， 加入pH 值過高的溶媒后可能會發生反應， 使配伍后的溶液微粒數升高。 王啟斌等［14］研究表明， 苦碟子注射液與0.9%配伍后微粒數計數情況最佳， 建議將后者作為首選配伍溶媒， 與5%GS 配伍時在1 h 內輸注完成。

2006 年版腎康注射液說明書中規定， 用300 mL 10%葡萄糖注射液稀釋后使用， 而經過修訂后的2012 年版說明書注意事項中標注高血糖患者可以選用5%GS 或0.9%NS 稀釋后使用。 朱亞寧等［22］研究表明， 與0.9%NS 配伍后2 h內不溶性微粒明顯增加且超出藥典規定， 不適宜配伍。

中藥注射劑與哪種溶媒進行配伍稀釋由多方面因素決定， 包括注射劑的有效成分、 酸堿度、 所選用溶媒的pH值等［23］， 應嚴格按照說明書要求合理的選擇合適的溶媒，從各個方面保證中藥注射劑的穩定性。

3.2 中藥注射劑稀釋濃度 調查結果表明， 溶媒稀釋用量不適宜的比例占65.38%， 主要為靜脈滴注稀釋濃度偏高，導致其中有效成分和雜質的含有量也會隨之增加， 易引發輸液不良反應。 文獻報道， 中藥注射劑濃度與不溶性微粒成正比， 微粒數隨藥物濃度變化而變化［24］， 如心脈隆注射液說明書中用法用量項下規定用5%GS 或0.9%NS 200 mL稀釋， 而在臨床實際應用中用50 mL 稀釋的占71.94%； 注射用丹參多酚酸鹽1 次200 mg， 用5%GS 或0.9%NS 250～500 mL 溶解后使用； 本次調查發現， 溶媒稀釋濃度過高的占12%。 有些中藥注射劑的說明書不夠明確也是不合理應用的原因之一， 某些用法用量項下或注意事項之后標注或遵醫囑， 無法界定準確的藥物稀釋濃度， 最重要的是， 有些中藥注射劑的說明書稀釋濃度標注不夠明確。

3.3 溶媒對中藥注射劑穩定性的影響 表3 針對所用中藥注射劑溶媒配伍后穩定性的相關文獻進行歸納， 發現中藥注射劑與所選擇的溶媒進行相互配伍后， 穩定性指標有外觀顏色、 溶液性狀、 pH 值、 混合液中不溶性微粒數等［25］；按照說明書規定的溶媒配伍后， 在一定時間內溶液外觀、pH 值無明顯變化， 而不溶性微粒會呈現不同程度的增高現象。 不溶性微粒增加可能是該類藥物存在的一個共性問題［26］， 其原因包括藥物自身成分較復雜、 配伍后混合液pH 值改變、 配制藥品放置時間過久、 放置溫度不適宜等，其中溶媒選擇也是重要因素之一。

靜脈輸液中不溶性微粒對人體的危害十分嚴重， 中藥注射劑與溶媒配伍后pH 值、 溶解度等改變可能使其產生微粒， 可能會對輸液安全性有一定的影響［27］。 所以， 輸液藥品應盡量在靜脈藥品調配中心配置， 輸注時應盡可能使用精密輸液器。

中藥注射劑成分復雜， 臨床使用過程中正確的溶媒選擇是重要環節。 但醫師常常只重視藥品功能主治， 容易忽視與溶媒配伍后的理化性質， 僅根據臨床的使用習慣去選擇溶媒， 這是影響治療效果和發生不良反應的一個重要原因。 因此， 醫務人員在使用中藥注射劑時要認真仔細閱讀藥品說明書， 嚴格按照規定的溶媒種類及用量進行配制，確保安全有效地使用中藥注射液， 發揮其最大療效， 同時有效減少不良反應發生。