富含血小板血漿與常規藥物關節腔注射治療早期膝骨關節炎的臨床療效比較

袁俊虎 陳揚 魏魯青 陳顯輝 藍濤 蘇萌 吳君豪

膝骨關節炎是由多種病因引起的以退行性病理改變為基礎的一種疾病［1］。由于愈合能力不足，常繼發軟骨損傷，可導致膝關節功能性殘疾［2］。據報道，在55歲以上的成年人中，約25%的病人每年至少有一次膝關節疼痛，其中近一半的人在數年內被診斷為膝骨關節炎［3］。

目前治療膝骨關節炎的方法包括非藥理學、藥理學和外科手術干預措施。根據最近的治療指南，對于診斷為膝骨關節炎的中老年病人，首先推薦藥物治療［4］。目前常用的關節內注射是一種微創藥理學治療方法，在其他藥理學干預失敗時，膝關節內注射藥物可減輕疼痛和提升關節功能。膝骨關節炎導致的膝關節積液可引起患肢疼痛和伸屈功能［5］，而糖皮質類激素在骨科手術中通常被用于減輕膝骨關節炎病人的疼痛和改善關節功能，但其使用在文獻報道中仍存在爭議［6］。有研究報道數據顯示，應用富含血小板血漿（platelet-rich plasma,PRP）注射治療膝關節軟骨損傷可以改善膝骨關節炎癥反應、促進組織修復和再生［7］，與注射透明質酸鈉+糖皮質類激素相比，PRP注射液被認為是治療膝骨關節炎的一種安全有效的選擇［8］。

本研究前瞻性納入2016年1月至2017年6月于深圳市第二人民醫院接受關節腔內藥物注射治療的120例膝骨關節炎病人，通過比較關節腔內注射PRP和透明質酸鈉治療Kellgren-Lawrence（K-L）分級［9］為Ⅰ～Ⅲ級膝骨關節炎的臨床療效，為膝骨關節炎的早期臨床治療提供合理可靠的參考依據。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：①符合美國風濕疾病協會膝骨關節炎診斷標準；②病人接受治療前3個月內，未使用非甾體類抗炎藥及其他止痛藥物或物理治療；③K-L分級為Ⅰ～Ⅲ級的病人。

排除標準：①年齡大于80歲、小于40歲的病人；②對透明質酸或PRP存在過敏或禁忌；③有膝關節外傷史或繼發性膝骨關節炎；④膝關節的皮膚條件較差導致無法穿刺或為膝關節穿刺禁忌證；⑤存在嚴重內科疾病；⑥隨訪時間不足1年；⑦隨訪期間服用了其他會影響本研究結果的藥物。

二、一般資料

120例Ⅰ～Ⅲ級膝骨關節炎病人納入研究，年齡為43～74歲，病史為5～10年，接受治療前均出現不同程度的膝部酸痛、膝關節腫脹、膝關節僵硬等癥狀；影像學檢查提示：膝關節呈退行性改變，膝骨關節面及邊緣骨質增生、硬化，部分關節面骨贅形成。病人主要癥狀為平路行走時疼痛，且內側疼痛顯著，其中66例（55%）病人伴有上樓屈膝時疼痛，髕周壓痛。

將120例病人通過隨機數字表法分為兩組。PRP組60例，年齡范圍為46～71歲，接受PRP治療；常規藥物組60例，年齡范圍為43～74歲，接受透明質酸鈉注射治療。

隨訪過程中PRP組2例病人及常規藥物組4例病人因未能依從完成隨訪，退出研究。兩組病人年齡、性別、身體質量指數（body mass index,BMI）、K-L分級及其治療前的西安大略和麥克馬斯特大學（the Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index,WOMAC）骨關節炎指數、疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale,VAS）評分等指標比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05，表1）。所有病人或家屬均已知情，且本研究經過本院倫理委員會批準。

表1 兩組病人治療前基本資料及K-L分級比較

三、PRP的制備

采用自體PRP制備套裝（山東威高集團醫用高分子材料有限公司），由同一組人員按照說明書進行操作。于無菌狀態下抽取病人外周靜脈血10 ml注入無菌的抗凝PRP BD套管內，首次相對低速離心（100×g，10 min），使血漿、血小板與紅細胞、白細胞分開，再次相對高速離心（400×g，10 min），進一步濃縮PRP。離心后，各成分因比重不同分為3層：下層為紅細胞，中間層為白細胞和血小板，上層為淡黃色血漿層，吸取中間層混勻，即為PRP［10］。

四、治療方法

常規藥物組關節腔內首次注射3 ml透明質酸鈉（20 mg∶2.0 ml，上海昊海生物科技有限公司）+復方倍他米松（7 mg∶1 ml，上海先靈葆雅制藥公司），而后分別在第1、2、3、4周注射透明質酸鈉2 ml；PRP組關節腔內首次注射3 ml PRP，而后在第2、4周分別注射1次。

使病人處于仰臥位，使用棉墊墊高患側膝關節的下方，使其呈略屈曲體位。常規皮膚消毒、鋪無菌洞巾。常規定位患肢髕骨下方的髕腱內側或外側關節間隙為進針點，用2%的利多卡因或氯乙烷噴霧對穿刺點進行麻醉以減輕病人的不適感，后使用20 ml容量的穿刺針經穿刺點進入到關節腔內，緩慢抽出患肢關節內的滑液和積液；然后向關節腔內注射不同的治療藥物（注意藥物不要注射到關節外，如滑膜組織、脂肪墊等），無菌輔料包扎穿刺點，注射后囑病人反復屈膝3～4次，休息48 h，避免患肢膝關節承受過大壓力。

五、觀察指標及評價標準

收集所有病人完成注射治療后第1、3、6、12個月的WOMAC評分、VAS評分。WOMAC評分系統主要涉及患肢功能、關節僵硬、疼痛等相關問題，WOMAC評分越高，其患肢關節的癥狀越重［11］。

治療效果的評價分為3個等級：①無效（治療后患肢WOMAC關節功能評分及臨床癥狀沒有得到明顯改善）；②有效（完成治療后，患肢的臨床癥狀部分緩解，關節功能基本恢復，且WOMAC膝關節功能評分有所改善）；③顯效（完成治療后，患肢的臨床癥狀明顯得到緩解，且WOMAC膝關節功能評分均趨于正常）。各組總有效率等于各組有效率及顯效率相加之和。

六、統計學方法

使用SPSS 20.0統計學軟件（SPSS公司，美國）進行數據處理。病人年齡、BMI等計量資料用均數±標準差（）描述，同組治療前后計量資料（WOMAC評分、VAS評分）之間的比較采用配對t檢驗進行數據分析，相同時間點兩組計量資料之間的比較使用方差分析。K-L分級等計數資料用［例（%）］表示，采用χ2檢驗進行比較。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

一、治療效果

PRP組58例、常規藥物組56例病人完成注射治療及完整隨訪。兩組接受關節腔注射治療后，穿刺部位均未出現過敏、破潰、紅腫等感染癥狀；完成初次關節腔內注射后，所有病人均感癥狀較前減輕。PRP組58例治療后，其中顯效48例（82.76%）、有效8例（13.79%）、無效2例（3.45%），總有效率為96.55%（56/58）；常規藥物組56例經過治療，顯效39例（69.64%）、有效5例（8.93%）、無效12例（21.43%），總有效率為78.57%（44/56）。PRP組的總有效率明顯高于常規藥物組，差異有統計學意義（χ2=15.467，P=0.001）。

二、WOMAC評分

兩組病人治療后各觀察時間點的WOMAC評分均較治療前明顯降低，其中PRP組的得分隨時間呈持續下降趨勢，常規藥物組治療后1個月時的分值最低，后有所回升。治療后1、3個月，兩組病人的WOMAC評分均較治療前明顯降低，但兩組間比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）。完成治療后的第6、12個月，PRP組的WOMAC評分分別為（13.7±12.2）分、（12.9±11.7）分，比治療前明顯降低，且較治療后1、3個月時的分值仍有所降低；常規藥物組的WOMAC評分分別為（30.6±17.9）分、（37.4±20.3）分，雖較治療前降低，但明顯高于治療后1、3個月的分值。PRP組的治療后第6、12個月的WOMAC評分明顯低于常規藥物組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。詳見表2。

三、VAS評分

PRP組在接受治療后1、3、6、12個月的VAS評分均顯著低于治療前（P均＜0.05），整體呈下降趨勢，治療后1年下降至（1.9±2.5）分；常規藥物組的VAS評分在完成治療后的第1個月顯著降低，而后漸有所回升，治療后第12個月的VAS評分回升至（6.4±3.8）分，與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

兩組間各時間點的VAS評分比較，完成治療后第1、3個月的分值比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）；隨訪至6、12個月時，PRP組的VAS評分均明顯優于常規藥物組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。詳見表3。

四、遠期療效

在完成治療12個月后至今的遠期隨訪中，常規藥物組共有10例病人行膝關節手術，PRP組僅1例病人行膝關節手術治療。典型病例見圖1。

討 論

在骨性關節炎中，以膝骨關節炎最為常見。由于膝關節日常活動量大、承載身體負重大，中老年人常因較大的機械性損傷、局部產生大量炎癥因子以及關節力線過于異常等原因，引起膝關節內軟骨下骨發生硬化、象牙化等退行性改變，導致膝關節軟骨出現軟化、纖維化，逐漸出現糜爛，甚至關節軟骨的缺失等［12］，伴發鄰近關節平面的骨贅形成、關節囊攣縮及軟骨下骨硬化等不良情況，主要臨床表現包括患膝關節不同程度的疼痛、腫脹，活動范圍受到限制，關節變形，嚴重影響病人的日常生活功能。

表2 兩組病人治療前后的WOMAC評分（±s，分）

表2 兩組病人治療前后的WOMAC評分（±s，分）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

治療后12個月12.9±11.7*37.4±20.3*3.710＜0.001分組PRP組常規藥物組t值P值例數58 56--治療前37.3±10.1 39.8±12.9-1.491 0.759治療后1個月20.3±8.5*19.8±12.1*1.237 0.938治療后3個月18.1±10.0*22.5±14.1*-1.892 0.874治療后6個月13.7±12.2*30.6±17.9*2.914＜0.001

表3 兩組病人治療前后的VAS評分（±s，分）

表3 兩組病人治療前后的VAS評分（±s，分）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

分組PRP組常規藥物組t值P值例數58 56--治療前7.3±3.0 6.9±3.7 1.560 0.936治療后1個月2.3±2.5*2.1±3.3*1.439 0.726治療后3個月2.5±1.8*2.5±2.6*-1.321 0.914治療后6個月2.2±2.7*4.9±3.1*-2.582 0.001治療后12個月1.9±2.5*6.4±3.8-2.578＜0.001

圖1 典型病例 a：PRP組病人治療前雙膝X線片；b：PRP組病人治療后1年雙膝X線片；c、d：常規藥物組病人藥物治療后雙膝正側位X線片；e：因常規藥物治療療效不佳，行全膝關節置換術+脛骨高位截骨術治療后下肢全長X線片

目前治療膝關節骨性關節炎的方法包括健康教育、控制體重、非藥理學、藥理學和外科手術干預措施。根據最近的治療指南，對于明確診斷為膝骨關節炎的中老年病人，推薦首選藥物治療［4］。而常規藥物無法逆轉關節軟骨的損傷、達到徹底治愈膝骨關節炎的目的，如非甾體類抗炎鎮痛藥物和氨基葡萄糖的治療效果仍存在爭議；自體軟骨細胞移植術因軟骨細胞體外擴增緩慢、手術治療費用高、操作難度大，臨床并未得到廣泛推廣；關節腔內注射透明質酸可緩解疼痛、潤滑軟骨，但對于較嚴重的膝骨關節炎缺乏對關節軟骨及半月板的修復作用，且易在關節內結晶，摩擦關節加重疼痛。因此，尋找替代常規藥物的有效治療方法具有重要意義。

Sánchez等［13］在2008年首次報道了自體PRP注射治療膝骨關節炎，并發現PRP可減輕膝關節疼痛，改善膝關節功能。此后，PRP成為治療膝骨關節炎研究的焦點。早在1984年，Okuda等［14］首先發現從自體血漿中離心提取出的PRP含有大量的多種生長因子，可誘導和調節細胞分裂、分化和增殖，促進骨及軟骨損傷組織的愈合修復過程，將這種自體PRP注射到發病的關節中，可通過自身因子調節機制作用于關節滑膜和軟骨組織，起到組織修復和控制炎癥的目的。因PRP來源于自體血液，無免疫排斥和疾病傳播風險，安全可靠，近年來受到越來越多的關注［15］。另有研究發現PRP注射治療可以減少膝關節疼痛，改善膝關節功能和生活質量。Huang等［16］發現關節腔內注射PRP治療后12個月，疼痛明顯減輕，膝關節功能改善。Cole等［17］發現輕中度的膝骨關節炎病人在PRP注射后1、24周的WOMAC評分和VAS評分優于透明質酸注射治療的病人。Duymus等［18］發現在治療后 1、3個月 PRP 組的WOMAC評分與透明質酸組差異不大，而在治療后第6個月，PRP組的臨床效果持續且優于透明質酸組。但是這些研究的隨訪時間均較短。本研究結果顯示，PRR組及常規藥物組病人接受治療后的WOMAC評分、VAS評分均明顯低于治療前，臨床癥狀及膝關節功能較治療前明顯改善，治療效果確切；PRP組病人治療后6、12個月，癥狀持續改善，遠期治療效果肯定，針對早期膝骨關節炎的效果明顯。

對于膝骨關節炎病人，患肢接受PRP關節腔內注射治療后，能夠有效促進缺損關節軟骨的修復及延緩骨性關節炎的進一步發生發展。關節腔內注射PRP可作為一種較好的治療途徑，達到降低患肢關節手術率及增加關節使用壽命的目的［19］。Sampson等［20］研究了14例通過PRP關節腔內注射治療的早中期膝骨關節炎病人，治療后12個月的膝關節骨性關節炎評分（KOOS）和VAS評分均有顯著改善。Halpern等［21］2013年的報道結果與本研究的結果較為一致，常規藥物組病人治療后12個月，病人WOMAC評分有所反彈。Cerza等［22］的研究也表明，同樣接受PRP及常規藥物治療的病人，在結束治療后6個月，PRP組膝關節WOMAC評分顯著優于常規藥物組，治療后12個月PRP組效果持續穩定，常規藥物組出現反彈，與本研究結果相符。本研究結果顯示，PRP組和常規藥物組近期效果（治療后1、3個月）相當，無明顯差異，而6、12個月后PRP組的治療效果更加穩定、持續效果強，常規藥物組治療效果出現少許反彈，與其他相關研究結果相印證；接受治療的PRP組病人的總有率高達96.55%，明顯高于常規藥物組，表明PRP的治療效果及病人滿意度顯著優于常規藥物組。在本研究的長期隨訪過程中，常規藥物組中有7例病人（隨訪初期K-L分級均為Ⅲ級）行全膝關節置換術（TKA），3例病人（隨訪初期2例K-L分級為Ⅱ級，1例為Ⅲ級）行脛骨高位截骨術，而PRP組僅1例病人（隨訪初期K-L分級為Ⅲ級）行TKA。

PRP中含有大量活性生長因子，其治療膝骨關節炎的作用機制可能是：①PRP能與凝血酶、鈣鹽等物質在混合狀態下形成凝膠，其富含的血小板中的α顆粒釋放大量多種生長因子從而起到修復關節內損傷組織的作用，α顆粒包含大量蛋白質，有助于組織的加速修復［23］。②PRP可通過促進合成軟骨基質，達到修復關節軟骨的作用［24］，日本學者研究白兔骨性關節炎模型發現，PRP持續釋放的生長因子可刺激軟骨基質中糖胺聚糖合成代謝［25］。③PRP中含有的生長因子等能促進軟骨細胞的增殖和分化。Kwon等［26］研究21只新西蘭白兔骨性關節炎模型，發現關節腔內注射PRP可刺激軟骨細胞增殖與基質合成代謝，且PRP對于促進中度骨性關節炎軟骨再生效果比輕度的骨性關節炎更顯著［27］。④刺激內源性透明質酸的生成，Kim等［28］研究發現，PRP對滑膜組織及軟骨組織中炎性介質的濃度及基因表達的影響與透明質酸的抑制效果類似，推測PRP可能通過刺激內源性透明質酸生成發揮作用。所以PRP可以針對骨關節炎進行修復，也可能是本次研究中PRP注射后的長期效果優于透明質酸鈉的原因。

綜上所述，關節內注射PRP對于早期膝骨關節炎的治療效果滿意，能保持良好的長期治療效果，延緩膝骨關節炎的進展，延長膝關節使用壽命，降低手術治療膝骨關節炎的概率，提高病人治療后的長期生活質量。