普拉克索治療帕金森病抑郁的Meta分析

周夢露 金光勇 邵佳輝 王小川 朱倩茹 盧曉東

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是常見的中樞神經系統變性疾病，臨床癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀[1]。抑郁是PD主要的非運動癥狀之一，研究表明約35%PD患者會出現有臨床意義的抑郁癥狀，但由于PD抑郁的診斷尚無明確標準且常被家人和醫生忽視，有很大一部分患者會被漏診[2]。因此，臨床上因抑郁癥狀而就診接受治療的僅約20%[3]。PD抑郁癥狀的出現對患者及照料者的生活質量等產生了嚴重的不良影響。普拉克索是新一代非麥角堿類多巴胺受體激動劑，能有效改善PD的運動及非運動癥狀。目前有許多學者研究了普拉克索治療PD抑郁的療效，并作了系統評價[4-5]，但納入文獻的數量不多，僅限英文文獻，可能存在一定的統計缺陷。為提高統計學效能，筆者對國內外關于普拉克索治療PD抑郁的相關隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）進行篩選，形成 Meta分析，旨在為 PD抑郁的臨床治療提供一定的依據。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 運用計算機檢索美國國立醫學圖書館（PubMed）、荷蘭醫學文摘（EMbase）、Cochrane 圖書館、中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫。中文檢索詞為帕金森病、普拉克索、抑郁、多巴胺受體激動劑；英文檢索詞為 Parkinson’s disease、pramipexole、depression、dopamine agonists；檢索年限為上述數據庫建庫至2017年6月31日；檢索文章為RCT，文章出版語言限定為中文或英文。同時手工檢索已獲文獻的參考文獻防止遺漏，數據不全時與原始文獻作者聯系。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：所有涉及普拉克索治療PD抑郁的RCT；（2）研究對象：符合原發性PD診斷標準[6]；伴發抑郁癥狀或抑郁癥且有相應的評估結果，包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、貝克抑郁自評量表（BDI）、Zung氏抑郁自評量表（SDS）、臨床療效總評量表（CGI）；近半年來未使用多巴胺受體激動劑；（3）干預措施：試驗組使用普拉克索，對照組使用非普拉克索；（4）結局指標：主要結局指標為治療后HAMD評分、臨床治療有效率，次要指標為不良反應發生率。排除標準：（1）非 RCT；（2）文獻質量差或者重復研究、報道信息過少、無法利用的文獻；（3）動物實驗；（4）嚴重精神疾病，心臟、肝臟等重大臟器疾病者無法評估者。

1.3 資料提取與文獻質量評價 由2位研究人員獨立進行數據提取，提取內容包括第一作者、文獻發表年份、樣本量、干預措施、對照措施、臨床治療有效數、不良反應發生數、治療后HAMD評分等。質量評價按改良的Jadad評分量表進行，總分為0～7分，合計0～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。如遇意見分歧，通過討論解決或由第三方研究人員進行仲裁解決。

1.4 統計學處理 采用Review Manager 5.3統計軟件。采用I2檢驗進行納入文獻的異質性檢驗，若各納入文獻無異質性（I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若I2＞50%，則采用隨機效應模型。二分類變量用相對危險度（RR）和 95%可信區間（CI）表達，連續變量用標準均數差（SMD）及其95%CI表達。比較各種處理后Meta分析的結果，觀察有無統計學差異，運用漏斗圖分析納入文獻的發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經檢索得到相關度較高的文獻共439篇，通過閱讀文獻題目及摘要后，排除動物研究及其他非相關性文獻，并進一步閱讀全文具體內容后排除重復文獻及無法提取相關研究數據的文獻，最終獲得臨床研究共21篇[7-27]，且均為RCT。21篇納入研究中有11篇研究[7，11-13，15-17，19-20，24，27]可進行臨床有效率的評估，試驗組共463 例，對照組共 469 例；15 篇研究[7，9-11，13-14，17-25]可進行HAMD評分的Meta分析，試驗組共537例，對照組共541 例；11 篇研究[8-9，17-23，26-27]可進行不良反應發生率的Meta分析，試驗組共470例，對照組共477例。

2.2 納入文獻基本特征與文獻質量評價 納入的21項研究均為關于普拉克索治療PD抑郁的RCT，其中2項RCT[8，12]的療程為8周，其余19項納入文獻的療程為12周或3個月；所以納入研究的試驗組均采用普拉克索治療；5 項 RCT[7-8，12，15，26]的對照組采用安慰劑對照；11項 RCT[7，11-13，15-17，19-20，24，27]統計了臨床治療有效病例數；15項 RCT[7，9-11，13-14，17-25]統計了治療后 12 周或 3 個月的HAMD評分；11 項 RCT[8-9，17-23，26-27]統計了不良反應病例數；文獻報道時間從1999至2014年。文獻質量評價：采用改良的Jadad評分量表進行評價，其中1項RCT[26]得分7分；5 項 RCT[7-8，12，15]得分 4 分；4 項 RCT[10，13，19-20]得分 3 分；11 項 RCT[9，11，14，16-18，21-25，27]得分 2 分；見表 1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 普拉克索治療PD抑郁的總有效率 11項納入研究[7，11-13，15-17，19，20，24，27]報道了普拉克索治療 PD 抑郁的療效情況，各納入研究間無異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行數據合成。結果顯示：入選患者的總有效率為76.7%（715/932），其中試驗組總有效率為86.2%（399/463），對照組總有效率為 67.4%（316/469），兩者比較差異有統計學意義（RR=1.28，95%CI：1.19～1.37，P＜0.01）；見圖1。

2.3.2 普拉克索對PD抑郁患者HAMD評分的影響納入 15 項研究[7，9-11，13-14，17-25]報道了普拉克索對 PD 抑郁患者HAMD評分的影響（療程為12周或3個月），納入的研究之間存在異質性（I2=80%），故選擇隨機效應模型進行統計分析。結果顯示：與對照組相比，試驗組使用的普拉克索可減少PD抑郁患者的HAMD評分，且有統計學意義（SMD=-1.01，95%CI：-1.31～-0.71，P＜0.01）。剔除張深山等[25]的研究進行敏感性分析，兩組差異仍有統計學意義（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01），說明Meta分析結果穩定性良好；見圖2。

2.3.3 普拉克索治療PD抑郁的不良反應情況 11項納入研究[8-9，17-23，26，27]報道了研究過程中不良反應的發生情況，納入研究間存在異質性（I2=64%），故采用隨機效應模型進行數據合成。結果顯示：入選患者總的不良反應發生率為34.8%（330/947），其中試驗組的不良反應發生率為31.7%（149/470），對照組的不良反應發生率為37.9%（181/477），普拉克索治療PD抑郁的不良反應發生率相對更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。逐一剔除納入研究進行敏感性分析，統計學差異未見明顯改變，提示Meta分析結果穩定性良好；見圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖1 普拉克索治療PD抑郁總有效率的森林圖

圖2 普拉克索對PD抑郁患者HAMD評分影響森林圖

2.4 發表偏倚 結果提示，納入研究圍繞中線分布，兩側基本對稱，提示無明顯發表偏倚（圖4、5）。

3 討論

PD抑郁的發病率高、確診率低，會對PD患者家庭造成較為沉重的負擔[29]。PD抑郁的發病機制尚未明確，目前主流觀點認為機體內部的生物學因素起主要作用，同時外源性的社會心理因素也參與其發病過程。普拉克索主要通過作用于中腦邊緣系統DA通路及中腦前額葉DA通路中D3受體來改善PD抑郁癥狀，對運動癥狀的改善也能間接改善患者的不良情緒。Barone等[27]認為普拉克索相較于SSRI類抗抑郁藥物治療效果更佳。一項開放性試驗表明，普拉克索在延緩PD疾病進程中并無明顯的作用[28]。盡管如此，普拉克索仍然是帕金森癥狀治療的優化選擇之一[30]。

圖3 普拉克索治療PD抑郁不良反應發生率的森林圖

圖4 普拉克索治療PD抑郁總有效率的漏斗圖

圖5 普拉克索對PD抑郁者HAMD影響的漏斗圖

本Meta分析目的在于評估普拉克索對PD抑郁患者的臨床治療效果及不良反應。通過文獻篩選，共納入21項隨機對照研究、1 733例患者。檢索發現目前相關研究數量較多，但各研究中設立的對照組類別多樣，包括SSRI類、美多巴、空白對照等，且文獻質量參差不齊。Meta分析結果顯示：通過8周或12周/3個月的治療，普拉克索能有效改善抑郁癥狀，降低PD抑郁患者的HAMD評分，提高患者的生存質量，其差異有統計學意義，且漏斗圖中數據基本分布對稱，證明其無明顯的發表偏倚。

在評估普拉克索對PD抑郁患者HAMD評分的影響時，本研究發現各項納入的研究間存在異質性（I2=80%），為明確異質性的產生原因，我們進行了敏感性分析，結果顯示異質性的主要來源可能為張深山等[25]的研究，但剔出該篇文章后仍I2＞50%，故無法明確其異質性原因。采用隨機效應模型進行數據合成，其終點提示普拉克索相比于對照組更可能有效降低HAMD評分（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01)。本研究在分析普拉克索治療PD抑郁的不良反應時，發現各項納入的研究間存在異質性（I2=64%），敏感性分析結果表明剔除Barone等[26]的研究后I2降至36%，故認為此為主要異質性來源；進一步分析產生原因可能為該研究樣本量較大，質量評分明顯高于其他研究，故采用隨機效應模型進行數據合成，其終點提示：普拉克索治療PD抑郁的不良反應發生率相對更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。

綜上所述，普拉克索治療PD抑郁存在一定的優勢，主要體現在臨床有效率、抑郁評分的改善及不良反應發生率。但本研究仍存在一定局限性。首先，納入文獻的語種限定為英文和中文，可能會有法語等其他語種的臨床研究未被納入和發掘；其次，納入文獻的研究質量參差不齊，且樣本量普遍偏少；再者，納入的研究中對象的年齡、病程、并發癥、普拉克索的治療方案（單藥或是聯合用藥、用藥劑量、療程、服藥時間等）存在一定的差異，難以統一；最后，納入的研究均無關于預后方面的指標[7-25]。因此，普拉克索治療PD抑郁的臨床有效性及對預后的影響仍需更多高質量的多中心大樣本RCT進一步證實。