遺傳性結(jié)直腸腫瘤研究進(jìn)展

武聰 張廣鈺

結(jié)直腸腫瘤屬于具有遺傳性特點(diǎn)的惡性腫瘤，可分成：家族性腺瘤性息肉病、遺傳性非息肉性結(jié)直腸腫瘤。該病發(fā)生率較高，病死率較高，30%左右的結(jié)直腸腫瘤患者，均為遺傳性結(jié)直腸腫瘤引發(fā)。因?yàn)檫z傳病因比較特殊、遺傳性結(jié)直腸腫瘤病理特點(diǎn)突出，所以臨床當(dāng)前首要工作為遺傳性結(jié)直腸腫瘤進(jìn)展研究。為切實(shí)做好預(yù)防腫瘤工作，加強(qiáng)對腫瘤突變機(jī)制的認(rèn)識和理解，本次研究主要對結(jié)直腸腫瘤遺傳學(xué)模式進(jìn)行分析，對結(jié)直腸腫瘤發(fā)生相關(guān)基因改變情況予以研究，然后對遺傳學(xué)結(jié)直腸腫瘤研究進(jìn)展實(shí)行探析。

1 結(jié)直腸腫瘤遺傳學(xué)模式的分析

結(jié)直腸腫瘤病變過程中，分子生物學(xué)研究，可對實(shí)體腫瘤發(fā)生、發(fā)展的基因?qū)W、遺傳學(xué)進(jìn)行了解，這對于推動分子病理學(xué)進(jìn)展非常有利。相關(guān)研究人員表示，結(jié)腸腫瘤發(fā)生分子生物學(xué)過程，受到不同基因突變影響，容易發(fā)生蛋白表達(dá)異常情況，使得正常上皮、管狀腺瘤、管狀絨毛腺瘤、重度不典型增生、腫瘤等均出現(xiàn)變化[1]。這個過程叫做染色體不穩(wěn)定，能夠在一定時間內(nèi)，按照一定的順序，發(fā)生基因激活突變現(xiàn)象，進(jìn)而引發(fā)腫瘤。需要確保染色體的穩(wěn)定，確保染色體保持完整的狀態(tài)。針對存在于基因組織的短DNA重復(fù)序列來將微衛(wèi)星序列DNA復(fù)制時，發(fā)生錯配的概率較高。這時，錯配修復(fù)基因MMR就需要實(shí)行修復(fù)，如果MMR突變則會對功能構(gòu)成直接威脅，無法確保染色體的完整。同時，較多調(diào)節(jié)生長靶基因突變、增殖靶基因突變的條件下，則會誘發(fā)腫瘤情況，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。

2 結(jié)直腸腫瘤發(fā)生相關(guān)基因改變情況研究

2.1 基因突變情況

結(jié)腸腫瘤突變基因包括：抑制腫瘤基因、原腫瘤基因、DNA修復(fù)基因。前者，下調(diào)并會對生長信號傳導(dǎo)構(gòu)成刺激，能對APC、p53、p16失活進(jìn)行抑制。需要注意的是，基因突變會受到較多因素的影響，如：染色體缺少、點(diǎn)突變等。原腫瘤抑制，在1個等位基因和某一結(jié)腸腫瘤綜合征、腫瘤基因遺傳突變，均存在緊密的聯(lián)系。與此同時，較多基因在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中，均可發(fā)生一定的作用，被叫作修飾基因[2]。主要包括：環(huán)氧化酶2COX-2、過氧化物酶體增殖物激活受體yPPARy等高水平表達(dá)。

2.2 結(jié)直腸腫瘤表觀遺傳情況

遺傳學(xué)，主要指非DNA序列變化所致能夠遺傳的基因表達(dá)改變，和環(huán)境因素有關(guān)。表觀遺傳學(xué)研究涉及的內(nèi)容包括：下調(diào)轉(zhuǎn)錄DNA甲基化、增強(qiáng)基因表達(dá)組蛋白酰化[3]。結(jié)腸腫瘤病變，易于產(chǎn)生全基因組低鉀基化情況，所以全基因組低鉀基化，直接關(guān)系到結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程。CpG島過度甲基化，為抑制腫瘤基因失活的新型手段，在結(jié)直腸腫瘤突變過程，組蛋白低乙酰化、過度甲基化，均會對p16、錯配修復(fù)基因Hmlh1、6-氧甲基鳥嘌呤、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶MGMT基因進(jìn)行抑制。當(dāng)前，通過對結(jié)直腸腫瘤遺傳學(xué)研究的深入，相關(guān)研究人員表示通過甲基化抑制劑，對腫瘤患者進(jìn)行治療，可達(dá)到較好的效果。

3 遺傳學(xué)結(jié)直腸腫瘤研究進(jìn)展探析

3.1 高度腫瘤風(fēng)險(xiǎn)遺傳性結(jié)直腸腫瘤

家族性腫瘤FAP、變異性腫瘤FAP，均為發(fā)生率較高的腺瘤樣息肉綜合征。該病具有病變進(jìn)展速度快、息肉大小不等特點(diǎn)。除結(jié)腸腺瘤，胃、十二指腸、小腸等，均可發(fā)生腫瘤疾病[4]。變異性FAP、FAP的差異：結(jié)腸腫瘤的數(shù)量較少，多在有半結(jié)腸位置存在。胃腸道其他位置腺瘤病、FAP比較，沒有較大的差異性。所以，變異性FAP腫瘤數(shù)量過少，起病時間較晚，就不易于確診。臨床方面比較常見家族性息肉病亞型：Gardner綜合征、Turcot綜合征。FAP、變異性FAP分子遺傳學(xué)作為基礎(chǔ)，處于染色體5q21APC基因種系突變。APC基因?yàn)橐种颇[瘤的因子，對于結(jié)直腸腫瘤相關(guān)Wnt型號傳導(dǎo)的抑制效果均非常理想。

3.2 中度腫瘤風(fēng)險(xiǎn)遺傳性結(jié)腸結(jié)直腸腫瘤綜合征

幼年息肉病綜合征為發(fā)生率較高的染色體顯性遺傳病，存在家族聚集傾向，一般多在兒童中發(fā)病。結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)率約為26.55%。該病具有結(jié)腸內(nèi)多發(fā)幼年性息肉、組織學(xué)大小不一皮樣腺管、囊性擴(kuò)張、上皮細(xì)胞形態(tài)正常等特點(diǎn)。胃腸道其他位置，也會發(fā)生幼年性息肉。如果確診，18歲后每年應(yīng)進(jìn)行至少一次結(jié)腸鏡復(fù)查。

散發(fā)性增生性腫瘤多在左半結(jié)腸、直腸中可見，30%的病例均為結(jié)直腸腫瘤，主要表現(xiàn)：結(jié)腸腫瘤個數(shù)較多，并且腫瘤大小≥1 cm。腫瘤多見于右半結(jié)腸。當(dāng)前，這一疾病的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，但不排除和染色體不穩(wěn)定、MSI有關(guān)[5]。發(fā)病后，建議每24個月實(shí)行1次結(jié)直腸腫瘤復(fù)查。

3.3 低度腫瘤風(fēng)險(xiǎn)遺傳性結(jié)直腸腫瘤綜合征

Bloom綜合征，為臨床方面比較少見的染色體隱性遺傳病。面部紅斑、免疫力低等，均屬于該病的主要特點(diǎn)。大部分病例均會發(fā)生頭頸部腫瘤、呼吸道腫瘤、消化道腫瘤等，結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率約為10.26%[6]。Bloom綜合征基因處于染色體15q，可通過recQ螺旋酶，維持染色體的穩(wěn)定性。APC基因1307位點(diǎn)編碼賴氨酸被異亮氨酸取代，會增加突變的風(fēng)險(xiǎn)概率。結(jié)直腸腫瘤多見老年人群發(fā)病，I1307K突變，會對APC基因產(chǎn)物構(gòu)成不良影響，并且會在新的區(qū)域發(fā)生突變，實(shí)行APC基因1307位點(diǎn)檢測，能夠確保診斷結(jié)果的可信度。乳腺腫瘤-結(jié)直腸腫瘤，可叫作乳腺-結(jié)腸腫瘤綜合征。由此表示，乳腺腫瘤病例患有結(jié)直腸腫瘤的概率更大[7-8]。17號染色體BRCAI基因和發(fā)病存在緊密關(guān)系。55%左右的散發(fā)性結(jié)直腸腫瘤患者發(fā)病，均與BRCAI基因缺失有密切的聯(lián)系。需要注意的是，BRCAI屬于抑制腫瘤的基因，具有修復(fù)DNA雙鏈解離的功效[9-12]。

4 結(jié)語

腫瘤發(fā)生基因、遺傳學(xué)的持續(xù)發(fā)展下，各類型的遺傳性結(jié)直腸腫瘤綜合征的發(fā)病率較低，但是容易發(fā)生突變情況。為此，臨床方面需秉持及早發(fā)現(xiàn)、及早診治的原則處理，深入研究、分析遺傳性結(jié)直腸腫瘤進(jìn)展?fàn)顩r，從而切實(shí)提高結(jié)直腸腫瘤患者的臨床效果，并改善其生活質(zhì)量、生存質(zhì)量。