多模態(tài)成像無創(chuàng)評價頸動脈斑塊易損性：從形態(tài)顯像到精準診斷

何雨，金穎，劉景鑫，金春香

1. 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 a. 超聲科；b. 放射線科，吉林 長春 130033；2. 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 乳腺外科，吉林 長春 130021

引言

頸動脈粥樣硬化性疾病是缺血性卒中的明確原因之一，引發(fā)高達20%的中風或短暫腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attacks，TIA）事件[1]。在有癥狀的頸動脈病變患者，頸動脈狹窄程度一直是風險分類和擬定治療策略的主要標準[2]。而在無癥狀患者，頸動脈狹窄程度的增加未必引起中風風險的相應(yīng)增加[3]；與之相對，斑塊本身“易損”特性使其破裂形成栓子，反而導(dǎo)致了神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)[4]，甚至引發(fā)了幾乎一半的中風事件[5]。這不僅符合動脈-動脈栓塞的病理機制，也意味著斑塊自身特性在評價中風風險中的重要性。因此，斑塊的性質(zhì)成為繼狹窄之外各類影像學(xué)檢查關(guān)注的焦點，也代表更為普遍的動脈粥樣硬化表型。

斑塊易損性或易損斑指斑塊具有易破裂并誘發(fā)血栓形成的特性，從而導(dǎo)致不同心腦血管事件[6]。越來越多的證據(jù)表明易損斑具有三個明顯的組織病理學(xué)機制：斑塊破裂，斑塊腐蝕和鈣化結(jié)節(jié)[7]。斑塊易損性在影像學(xué)上可表現(xiàn)為斑塊潰瘍，斑塊內(nèi)出血，薄或破裂的纖維帽，脂質(zhì)豐富的壞死核，鈣化[8]以及炎癥反應(yīng)，包括大量巨噬細胞浸潤和新生血管形成[9]。然而，臨床發(fā)現(xiàn)超聲造影（Contrast-Enhanced Ultrasonography，CEUS）顯示斑塊內(nèi)豐富的新生血管時，患者可能并無明顯癥狀；反之，當新生血管較少時，也有患者出現(xiàn)急性腦卒中[10]。研究表明核磁成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）顯示斑塊內(nèi)脂質(zhì)壞死核含量與CEUS評估的新生血管數(shù)目呈負相關(guān)，即新生血管較多時，脂質(zhì)壞死核含量較低[11]。新生血管多位于潰瘍附近[12]，而潰瘍常見于脂質(zhì)斑[13]。MRI證實脂質(zhì)壞死核高度預(yù)示斑塊潰瘍或纖維帽破裂[14]。多排螺旋CT血管造影（Multidetector Computed Tomography Angiography，MDCTA）發(fā)現(xiàn)潰瘍對于預(yù)測MRI發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血有很高的敏感性和特異性[15]。鈣化因聲影影響常掩蓋部分信息，但研究證實其與炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)[16]，炎癥反應(yīng)又促使新生血管形成，脂質(zhì)核增大和纖維帽變薄[7]。綜上，斑塊易損性是多個形態(tài)學(xué)特性互相影響、互為因果、復(fù)合加權(quán)的結(jié)果，單憑一種特性不能完全決定斑塊的易損風險；同樣，單憑一種無創(chuàng)影像學(xué)檢查手段也無法可靠評價斑塊易損性并預(yù)估中風風險[17]，通過多種影像方法多模態(tài)無創(chuàng)呈現(xiàn)頸動脈斑塊有助于實現(xiàn)對易損斑的精準診斷。因此，本文將就評價斑塊不同易損特性的影像學(xué)方法一一論述。

1 斑塊內(nèi)潰瘍

頸動脈斑塊分為表面光滑斑和不規(guī)則或潰瘍斑[18]，組織學(xué)上，潰瘍斑指寬度至少為1000 μm的內(nèi)皮缺損（相當于斑塊腐蝕），使斑塊的脂質(zhì)壞死核直接暴露在血液循環(huán)中[13]。從影像學(xué)角度，不同的觀察手段有不同的界定潰瘍斑的標準[19]。曾經(jīng)在已有研究中被廣泛使用的超聲標準是：① 斑塊表面凹陷至少長2 mm，深2 mm；② 二維超聲上可以顯示境界清晰的后方管壁；③ 彩色多普勒顯示凹陷內(nèi)部血液逆流[5]。然而，后有學(xué)者認為該標準在組織學(xué)上的敏感性和特異性不高，進而制定新標準：它與凹陷大小無關(guān)，而是強調(diào)凹陷基底部回聲要弱于鄰近的斑塊表面回聲，因為這種弱回聲反應(yīng)了凹陷即潰瘍底部附著的血栓等軟組織較低的聲阻抗[19]。否則，這種斑塊表面的凹陷并不真正代表潰瘍，而可能只是位于兩個相鄰斑塊之間的簡單腔隙，甚至表面覆蓋以正常內(nèi)皮[5]。盡管新標準一定程度提高了US檢出潰瘍斑的準確率，但由于該標準相對主觀，不同觀察者之間的一致性受到影響。此外，鈣化斑引起的聲影限制US對潰瘍的判斷；鏡面?zhèn)蜗裨斐砂邏K內(nèi)出現(xiàn)“血流信號”也會導(dǎo)致假陽性結(jié)果[20]。CEUS本質(zhì)是一種血管造影，內(nèi)中膜和斑塊為低回聲，管腔和外膜為高回聲[3]，CEUS對斑塊外形、輪廓的顯示優(yōu)于傳統(tǒng)超聲[21]，它以進入斑塊內(nèi)造影劑至少為1 mm×1 mm來判斷潰瘍斑[22]。研究發(fā)現(xiàn)，當CEUS與傳統(tǒng)二維和彩色多普勒US結(jié)合時，縮小了觀察者之間和觀察者自身的檢測差異，對潰瘍斑的敏感性高達87%[22]。3D US改善了對斑塊表面的識別能力，它以凹陷容積至少應(yīng)達到1 mm3作為潰瘍標準[23]，潰瘍?nèi)莘e大于5 mm3時與中風TIA、心肌梗塞和死亡的發(fā)生率密切相關(guān)[23]；擁有3個或以上潰瘍斑的患者在未來3年更易發(fā)生中風甚至死亡[24]。

MDCTA判斷潰瘍斑的標準為：至少在2個層面上顯示造影劑突破血管腔進入斑塊，并且長度至少為1 mm[22]。當以組織學(xué)表現(xiàn)作為參考標準時，MDCTA診斷潰瘍斑的敏感性明顯優(yōu)于US（93%vs37%）[13,25]，這歸功于其專業(yè)化的三維重建軟件，如多平面重建（Multiplanar Reconstruction，MPR）、最大密度投影（Maximum Intensity Projection，MIP）和容積重建（Volume Rendering，VR）。但MDCTA同樣受到一些偽像的干擾，比如嚴重鈣化斑引起的光束硬化就會掩蓋較小的潰瘍[13]。MRI因為良好的觀察者之間一致性而常被用于診斷潰瘍斑，其特殊的優(yōu)勢在于它可以顯示斑塊纖維帽的結(jié)構(gòu)——位于明亮的管腔和灰色的斑塊之間的黑色區(qū)域，當該黑色區(qū)域消失時，意味著纖維帽破裂和潰瘍形成[26-27]。MRA較單純MRI軸位圖像進一步增加了潰瘍探測的敏感性[28]。有研究認為MDCTA診斷斑塊潰瘍的準確率優(yōu)于MRA[29]；然而，增強MRA（Contrast Enhanced MRA，CEMRA）在判斷斑塊性質(zhì)上更優(yōu)于MDCTA[30]。

2 斑塊內(nèi)出血和壞死脂質(zhì)核

斑塊內(nèi)出血可因新生血管滲漏而發(fā)生在血管壁外膜側(cè)，也可因反復(fù)斑塊開裂并繼發(fā)血栓形成而發(fā)生在管腔側(cè)[31]。斑塊內(nèi)出血和壞死脂質(zhì)核在US上均表現(xiàn)為無或低回聲，難以區(qū)分，且灰階成像易受主觀性影響。盡管有學(xué)者認為3D US不僅能提供可靠的斑塊容積，也可以提供斑塊組成（出血、脂質(zhì)、鈣化、纖維肌性組織）的組織學(xué)信息[3]，但還需要更多的研究來驗證。MDCTA可以根據(jù)CT值的不同，一定程度上區(qū)分二者，斑塊內(nèi)出血CT值相對較低，為-17～31 HU[32]，而壞死脂質(zhì)核CT值為25～32.6 HU[33]。雖然有研究提示CTA與斑塊內(nèi)出血或壞死脂質(zhì)核的組織學(xué)改變有良好的相關(guān)性[33-35]，但后兩者在CT值上的交叉以及斑塊鈣化的影響限制了CT在斑塊性質(zhì)分析中的應(yīng)用。MRI在判斷斑塊內(nèi)出血上最有臨床價值，根據(jù)血栓形成時間長短，斑塊內(nèi)出血可表現(xiàn)為T1W和TOF血管成像的高信號，T2W和質(zhì)子密度加權(quán)序列的低信號（新鮮血栓）；所有增強序列高信號（近期血栓）或低信號（機化的血栓）[17]。然而，因為血栓常位于壞死核內(nèi)，MRI很難區(qū)分斑塊內(nèi)出血和脂質(zhì)核壞死。T1W常用來確認脂質(zhì)核的存在，其表現(xiàn)為高信號區(qū)域，在不合并斑塊內(nèi)出血時，壞死脂質(zhì)核的檢出率會略有改善[36]。目前，憑借較高的軟組織對比度和平面分辨率，MRI是最有潛力的判斷斑塊成分的影像學(xué)手段，但因其費用昂貴、設(shè)備要求高（3.0T或7.0T MRI），難以成為常規(guī)的風險評估工具。

3 纖維帽

薄或裂開的纖維帽與斑塊破裂有關(guān)。纖維帽的US表現(xiàn)為一個等或高回聲的結(jié)構(gòu)，依據(jù)GSM（Gray Scale Median）定量檢測纖維帽厚度的敏感性和特異性為73%和67%[37]。MDCTA測量的纖維帽厚度與組織學(xué)有很好的相關(guān)性[38]，裂開的纖維帽被證實與腦血管癥狀有關(guān)[33]。在MRI上，纖維帽呈現(xiàn)為一條游離帶，在TOF高信號，在T1W、T2W和質(zhì)子密度像等信號。當這條帶消失時，提示纖維帽破裂或過薄，然而，對后兩者的鑒別還是個棘手的問題[17]。

4 鈣化

鈣化曾被認為是動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的保護性因素[39]，然而近期研究發(fā)現(xiàn)處于不同病理發(fā)展階段的鈣化可能代表不同的臨床意義和預(yù)后[40]。鈣化可以出現(xiàn)在動脈粥樣硬化發(fā)生過程的各個時期，包括內(nèi)膜增厚的初期，此時是鈣化的最早形式，稱為微鈣化[40]。微鈣化被定義為直徑小于50 μm的鈣化結(jié)節(jié)；反之，大于50 μm的鈣化結(jié)節(jié)稱為粗大鈣化[16]。微鈣化或點狀、碎片狀鈣化提示斑塊的易損性[6,40]；而由多個微鈣化聚集成的粗大鈣化則會穩(wěn)定斑塊[6,41]。組織學(xué)證實，初期或進展活躍的鈣化會降低斑塊穩(wěn)定性，而晚期鈣化則預(yù)示斑塊的穩(wěn)定性[42-43]。因此，有學(xué)者認為他汀類藥物除有降脂作用外，可以通過加速斑塊內(nèi)形成粗大鈣化，達到穩(wěn)定斑塊的效果[44]。此外，鈣化強度和位置也與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，高密度鈣化灶有穩(wěn)定斑塊的傾向[16,45]，而接近纖維帽或通過纖維帽向管腔突出的鈣化結(jié)節(jié)提示斑塊的易損性[10,46]。

US對斑塊內(nèi)鈣化非常敏感，呈現(xiàn)高回聲，它可以粗略判斷鈣化結(jié)節(jié)所處的斑塊內(nèi)位置，但對于鈣化的病理發(fā)展、活躍程度等信息無從顯示。MRI在觀察斑塊內(nèi)鈣化上面臨一定挑戰(zhàn)，鈣化組織內(nèi)水質(zhì)子的缺乏影響了核磁信號的強度[16]，斑塊內(nèi)鈣化表現(xiàn)為低信號，但這與斑塊內(nèi)陳舊出血難以鑒別[47]。CTA被普遍認為在探測動脈鈣化的敏感性上勝于MRI，表現(xiàn)為斑塊內(nèi)某一位置的高密度結(jié)構(gòu)，并且MDCTA能對鈣化程度進行可靠的量化，反映鈣化強度的高低，研究證實較低密度的鈣化恰與較多神經(jīng)癥狀的發(fā)生相關(guān)[48]。然而，CT僅是檢測粗大鈣化的良好方法，對于高易損風險的微鈣化應(yīng)用有限，也無法提供鈣化發(fā)展過程的生物學(xué)信息[16]。PET-CT提供了分子顯像的可能，因18F-sodium fluoride（18F-NaF）滲透進粗大鈣化結(jié)節(jié)的能力有限，其作為示蹤劑高度集中在微鈣化區(qū)域；而該區(qū)域也被證實是處于鈣化的初期[48-49]，進一步驗證了此類斑塊內(nèi)鈣化的易損性。

5 斑塊內(nèi)新生血管和炎癥

動脈粥樣硬化是動脈管壁的慢性進展性炎性疾病，使管壁局部增厚，這種炎癥使外膜滋養(yǎng)血管穿過外膜、中膜，生長進入內(nèi)膜，即所謂斑塊內(nèi)新生血管[50]。CEUS對新生血管的識別具有堪比CT和MRI的準確性[50-51]。CEUS使斑塊內(nèi)的新生血管不同程度增強，停止注射造影劑后，某些斑塊內(nèi)增強還會持續(xù)一段時間（超過6 min），即所謂“晚期增強”[3]。其原理在于微泡被單核細胞吞噬并粘附于炎性內(nèi)皮，使其在斑塊局部保留一段時間，由此提示具有“晚期增強”現(xiàn)象的斑塊富含更多的炎性細胞，斑塊更易破裂，“晚期增強”也成為斑塊易損性的標記[52]。據(jù)此衍生出一系列超聲靶向分子成像研究，將斑塊局部特定病變（新生血管或炎癥）的特異性配體或抗體連于超聲微泡表面，構(gòu)建靶向微泡，以其作為易損斑的分子探針，進行分子水平的超聲顯影。比如靶向炎癥的P-選擇素和血管細胞粘附因子-1、靶向新生血管的血管內(nèi)皮細胞生長因子1等[53]。CEUS的局限性在于劑量依賴性和非線性傳播偽像，即頸動脈后壁（位于遠場）外膜假性增強[54-55]；此外嚴重鈣化斑的聲影也會影響CEUS的效果[56]。

新生血管在CTA上表現(xiàn)為從動脈管腔進入管壁滋養(yǎng)血管內(nèi)的少量造影劑，管壁的CT值與滋養(yǎng)血管的空間分布呈正比[57]；然而，因動脈搏動或其他生理活動產(chǎn)生的動作偽像限制了其在新生血管檢查中的應(yīng)用[58]。動態(tài)增強MRI（Dynamic Contrast Enhanced MRI，DCE-MRI）可以實現(xiàn)對斑塊內(nèi)新生血管的評估，它依靠Ktrans等動力學(xué)參數(shù)反映造影劑在血管腔與血管外膜間的轉(zhuǎn)運情況[59]，然而其局限性也與Ktrans有關(guān)，Ktrans評估只在管壁厚度達到或超過2 mm時才是準確的[60]，此外其費用昂貴、費時較長。因此，CTA和MRI均不適合成為大規(guī)模篩查斑塊內(nèi)新生血管的主要手段[50]。近年來，PET-CT已被用來觀察斑塊形態(tài)與斑塊內(nèi)炎癥的聯(lián)系，研究通過斑塊對18F-FDG的攝取反映炎癥高低，高炎性反應(yīng)關(guān)聯(lián)低密度斑塊[61]；進一步，應(yīng)用99Tcm-Duramycin和99Tc-RGD分別作為靶向凋亡和新生血管的分子探針，應(yīng)用PET-CT進行動脈易損斑塊的分子顯像[62]，判斷其易損性。

6 機械因素對斑塊易損性的影響

除了斑塊的結(jié)構(gòu)成分外，作用于斑塊的生物力學(xué)因素也會增加斑塊破裂的風險。生物力學(xué)因素包括血流動力學(xué)對斑塊的影響和斑塊本身的機械粘彈性。超聲或核磁彈性或應(yīng)變成像的發(fā)展使觀察和量化斑塊在內(nèi)、外力作用下的組織形變成為可能[3]。研究發(fā)現(xiàn)回聲較低的斑塊呈現(xiàn)更高、更大的應(yīng)變率[3]。CEUS顯示有較多新生血管的斑塊彈性更高、分布更不均[63]。因此，低回聲和高彈性的結(jié)合預(yù)示不穩(wěn)定斑。類似的，MRI也證實高應(yīng)變率與不穩(wěn)定斑密切相關(guān)[64]。

綜上所述，各種無創(chuàng)影像學(xué)手段的發(fā)展，提供了從斑塊形態(tài)到炎性代謝乃至機械形變的各類信息，但目前單憑一種檢查手段尚無法可靠評價斑塊易損性，通過多模態(tài)成像從不同角度顯示斑塊特征，有助于全面、客觀評價斑塊構(gòu)成和生物學(xué)特性，達到對斑塊易損性的精準評估，從而預(yù)估中風的風險并指導(dǎo)預(yù)防和治療。