阿爾茨海默病早期精準診斷現狀及展望

王培軍，亓慧慧，王湘彬

(同濟大學附屬同濟醫院醫學影像科，上海 200065)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種起病隱匿、進行性發展的神經退行性疾病，臨床上早期主要表現為記憶障礙，隨著疾病的發展，進而出現其他認知域的功能障礙[1]。據文獻報道到2050年，大約85人中就會有1人受到AD的影響[2]。AD患者因喪失生活自理能力，嚴重危害老年人身心健康，影響其生活質量，給社會和家庭造成沉重負擔。目前AD尚無有效的防治措施，在AD的早期的階段對其干預可能會延緩疾病的發展[3]。因此，掌握AD的臨床特征，尋找到特異性的生物學標志結合多模態影像學檢查，建立精準的早期診斷技術，對改善患者生活質量，減輕患者家庭負擔有重要意義。本文就AD的早期診斷進行綜述。

1 神經心理學評估

輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是介于正常老化與癡呆的一個過渡階段，通常被認為是AD的臨床前期。神經心理學的多個量表可用于檢測此階段的認知功能功能損害及評定損害程度[4]。簡易智能狀態量表(mini-mental state examination, MMSE)是目前最流行，最常用的癡呆篩查量表，它的優點是敏感度好、操作方便等，適用于大樣本調查，但其缺乏標準化，其評價的準確性容易到教育程度的影響。MMSE不適用于低學歷患者，教育程度高的人可能有假陰性，反之，也可能有假陽性[5]。與MMSE評定量表相比，蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment scale, MocA)對AD的診斷具有更高的靈敏度和特異度，該量表強化了各項認知功能評估方法，且其評定的認知領域更為廣闊，可以用于篩查有輕度認知功能下降主訴，但是MMSE得分在正常范圍內的患者[6]。記憶及執行功能篩查量表(memory and executive screening, MES)涵蓋記憶評估項目全面，具有鑒別MCI、AD和正常認知群體的主要特點[7]，且耗時短，敏感度與特異性高，受教育程度影響少，易于被各種文化程度的受試者接受。

綜上所述，MMSE簡單、操作方便，但受教育程度影響較大，不適于早期篩查。而MocA評定認知范圍廣，受教育影響較小，可以用于AD的早期診斷。MES對輕中重度認知功能損害患者均有較好的鑒別能力。綜合而言，針對檢測早期AD的神經心理學量表較多。在實際臨床工作中，醫生應該熟知不同量表功能之間的差異、選擇性地或結合性地使用不同量表，使得量表的應用更為靈活與方便，更加精準的診斷早期AD。

2 神經影像學技術檢查

近年來神經影像學技術迅速發展，為AD提供了無創性、非侵入性的體外探測腦結構和功能變化的方法。功能和分子神經成像技術： 功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和正電子發射斷層成像(positron emission tomography, PET)不僅可以提供大腦的解剖生理信息，而且還能檢測AD患者大腦內代謝活性變化的區域和腦內與AD相關的蛋白聚體。結構神經成像技術： 計算機斷層掃描(computerized tomography, CT)和磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)可以測量AD患者大腦皮層的厚度、體積等形態學變化。

2.1 結構影像技術

MRI和CT基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry, VBM)能定量計算局部灰質和白質的體積變化，準確性高、重復性好。研究表明在AD患者中，腦萎縮通常起始于內側顳葉以及內嗅皮質，海馬和杏仁核等區域，隨著病情的發展傾向于擴散至顳側新皮質和相關區域[8]。其中，海馬在AD的臨床前期已經發生萎縮，并且隨著疾病的進展其體積不斷減小[9]。這表明腦形態學的測量可以作為AD進展的一個潛在的影像生物學標志。研究表明幾種生物標記物結合起來能有效的預測從輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)向AD的轉變。將結構磁共振(structural MRI, sMRI)的VBM分析技術和DTI技術分析的測量值(平均擴散系數χ各向異性模式)以及腦脊液蛋白(tau/Aβ42比值)的檢測相結合能夠精確地鑒別出91%的遺忘型輕度認知障礙(amnestic MCI, aMCI)[10]。aMCI是進展為AD的高危因素[3-4]。綜上所述，海馬體積是診斷早期AD最穩定的結構性神經影像學生物標志物，也是AD的進展的重要標志物。

2.2 功能影像技術

2.2.1 磁共振成像 近年來，血氧水平依賴(blood oxygen level dependent, BOLD)的靜息態功能磁共振(resting-state fMRI, rs-fMRI)成像技術已經逐漸發展為探索AD腦功能改變的新途徑之一。該成像技術最早由Ogawa等[11]提出，其成像基礎是： 神經元興奮后局部增加的血流量大于耗氧量，因此與非激活區相比激活腦區的去氧血紅蛋白減少，去氧血紅蛋白為順磁性物質具有縮短T2*的作用，激活區相對于非激活區呈現出T2*WI高信號，腦區的激活反應了其增加的血流量和氧水平。rs-fMRI可以通過檢測腦內自發性神經活動，發現在空間上活動一致性的，具有相似功能的腦區組成的腦功能網絡，比如注意、感覺、默認網絡。默認網絡是在靜息態時保持高水平的活動，任務態時活動水平減低的一個網絡[12]。研究者發現，默認網絡的破壞與AD有著密切的關系，AD顯著破壞默認網絡內的一些腦區的活動和一些腦區間的功能連接[13]。已有研究報道這些功能的破壞常在臨床癥狀發生之前，rs-fMRI技術可以敏感的檢測出早期AD及高危人群的腦功能異常[14]。也有研究表明隨著AD的進展，默認網絡的破壞會更加的廣泛[15]。rs-fMRI可能在一定程度上能夠監測疾病的發展。

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS)技術，是可以無創傷性觀察人體臟器、組織代謝、生化改變以及化合物定量分析的影像學方法。在AD患者的早期,腦內代謝物改變多發生于形態學結構改變之前[16]，1H MRS檢查可為AD早期診斷提供重要臨床依據。在AD中，其主要觀察的指標包括： N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸復合物(Cr)、膽堿(Cho)、肌醇(Ins)。研究發現與正常組相比，MCI組和AD組患者海馬區NAA/Cr值明顯減低(normal controls, NC),同時,在對于MCI與AD之間鑒別診斷價值的探討中發現,左半球的Ins/Cr、NAA/Ins比值在兩組間有顯著差異。這些研究表明，1H MRS不僅可以在一定程度上明確AD的診斷并且能夠在MCI、AD患者的早期診斷及鑒別診斷中發揮著重要作用。

2.2.2 正電子發射斷層顯像 正電子發射斷層顯像(positron-emission tomography, PET)是一種功能顯像技術。其主要是利用一些針對AD各病理環節不同靶點的顯像劑對AD進行輔助診斷，其中糖代謝類顯像劑18F標記的脫氧葡萄糖(18F-2-fluora-deoxy-D-glucose，18F-FDG)和Aβ顯像劑最為常用，且兩者對AD診斷和病情評估方面的作用已經得到充分的論證，對臨床有現實的指導意義。FDG-PET可以顯示腦內葡萄糖代謝改變的區域，研究發現AD患者腦內葡萄糖代謝減低的區域主要涉及顳頂區、顳葉內側、后扣帶回、楔前葉皮質，隨著病情進展，受累腦區會越來越多[17]。所以18F-FDG PET可以用來評價AD的嚴重程度，也可以用來評價治療效果。另外與穩定型的MCI相比，進展型的MCI腦內后扣帶回和頂葉的代謝活性減低更為明顯[18]。因此，18F-FDG PET對于預測MCI向AD轉化有一定的價值。Aβ顯像劑是針對腦內淀粉樣蛋白顯像的示蹤劑，最具代表性的是PiB復合物(Pittsburgh compound B, PiB)，11C標記的PiB能特異性地與β樣淀粉蛋白斑塊結合，在MCI階段就可以識別AD患者，并且在一定程度上能夠預測MCI進展為AD[19]。AD患者Aβ沉積在病情較早的階段就達到一個飽和狀態，腦內淀粉樣蛋白的沉積量與AD病情沒有平行關系[20]，即PiB PET不適合用來衡量病情的嚴重程度。FDG-PET雖然可以反應病情的嚴重程度，但是有時候很難將AD與其他不典型的額顳葉癡呆或路易癡呆相鑒別。淀粉樣蛋白對額顳葉癡呆和路易癡呆影響相對較小，所以PiB PET在AD的鑒別診斷中發揮著重要作用。綜上所述，18F-FDG PET和PiB PET在AD的早期診斷中可以相互補充，PiB PET在篩查AD高危人群，鑒別診斷中占優勢，18F-FDG PET用來評估病情進展情況和治療效果，因此兩者協作更加有利于AD的早期精準的診斷。

3 生物學標志物檢測

近年來，研究者越來越關注AD的生物學標記物，這些生物標記物與AD的病理表現以及疾病的發生發展有著密切關系，并在AD的早期診斷、預測從MCI向AD進展以及治療效果的評價中發揮重要作用，主要包括腦脊液(cerebrospinaluid, CSF)、外周血液和尿液標志物。其中腦脊液生物學標志物具有比較高的AD早期診斷的準確性，如Aβ42、總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau)。

3.1 淀粉樣β蛋白

AD的主要病理表現之一是細胞外的淀粉樣斑塊沉積。腦脊液生物標記物檢測發現，AD患者腦脊液中的Aβ42減少[21]。研究已經證明AD患者的CSF中的Aβ42水平與腦內的斑塊數量之間呈負相關[22]。淀粉樣斑塊的沉積被認為是Aβ42減少的潛在的基礎。CSF中的總Aβ-42可以作為斑塊負荷和神經變性預后的潛在的生物學標志物，并且可以為臨床前期AD提供有用的線索。

3.2 t-tau

t-tau是細胞內蛋白，用于維持神經元內微管的穩定性。與正常老年人相比，AD患者腦脊液內t-tau升高[23]。腦脊液內t-tau是一種動態的生物標志物，可以反映大腦急性神經元損傷和慢性神經元退行性變的程度，增加的t-tau水平可以預測MCI向AD的轉化(特異度： 90%；敏感度： 83%)[24]，并且高水平的t-tau與加快的認知功能下降以及高的AD死亡率相關[20]。

3.3 p-tau蛋白

p-tau蛋白是過度磷酸化的tau蛋白，在AD中，p-tau從微管上解離，隨后聚合成不溶的成對螺旋細絲(helical filaments, PHF)最終促進了神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFT)的形成[25]。神經纖維纏結的形成和神經元的退行性變是AD基本的病理特征。研究發現腦脊液中p-tau不僅是軸突破壞和神經元變性的標志物，相對于t-tau蛋白，它與AD的病理過程以及NFT的形成的關系更為密切[26]。因此，p-tau是更具特異性的AD的生物學標志物，并且在AD與其他退行性疾病的鑒別診斷中有重要的應用價值。在MCI患者中，高濃度的腦脊液p-tau與認知功能的下滑以及向AD的轉換相關[27]。研究表明p-tau蛋白是MCI向AD轉化的一個精準的生物標志物，且其可以鑒別AD和非AD[28]。

研究表明，CSF中p-tau和Aβ42的組合對早期AD的檢測具有更高的靈敏度和特異性度，p-tau和t-tau結合可以更好地反映疾病的進展階段[29]，t-tau/Aβ比值是最穩定的預測MCI轉化為AD的生物學標志[30]。結合上述腦脊液指標有助于AD的早期診斷，并且有助于預測從MCI向AD轉化的危險。t-tau蛋白和淀粉樣蛋白雖然有助于AD的診斷，但是對于AD的鑒別診斷缺乏特異性。p-tau蛋白具有最強的預測MCI轉化為AD的能力，而且在AD的鑒別診斷中發揮著重要作用。這3種CSF生物標志物在AD的早期診斷、從MCI向AD轉化的預測以及鑒別診斷中發揮著不完全相同的作用。三者的組合可能比任何一種CSF標志物具有更高的AD早期診斷準確性[23]。

上述檢測方法在AD的早期診斷，監測MCI向AD轉化以及在鑒別AD與其他類型的退行性疾病中，有相互重疊的作用，但又各有側重，發揮著不同的診斷效應。神經心理學測試與影像技術相結合能大大提高早期AD的診斷率，結構影像檢查技術結合功能影像檢查技術，使得形態學和功能學可以相互補充，但功能影像檢查技術可以在AD患者腦結構發生改變之前檢測出功能的變化，具有重要的早期診斷AD的臨床價值。18F-FDG PET雖不適于AD的鑒別診斷，但是其與結構影像可以反映AD疾病的進展情況，用于AD的分期。在腦脊液的標記物中，Aβ42的降低也見于其他退行性疾病，如路易癡呆等，不宜單獨做診斷標記物，因此將Aβ42、t-tau蛋白與p-tau蛋白結合能夠很好地將AD與其他退行性疾病鑒別。研究表明將腦脊液三種生物學標志物的測量聯合fMRI技術分析腦內血流或結構磁共振技術檢測內側顳葉體積萎縮比單一的診斷方法有更高的MCI轉化為AD的預測效力。對AD中晚，目前尚無有效的治療方案，因此結合多種診斷技術進行早期精準的診斷和綜合性干預對于AD的預防與控制具有重要意義。