替羅非班對急性進展性腦梗死的療效觀察

尹帥領

鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科，河南 鄭州 450007

進展性腦卒中(stroke in progression，SIP)在急性腦梗死中較常見，是指發病后神經功能缺損癥狀在48 h內逐漸進展呈進行性加重，發病率為29%～37%[1-3]，是急性腦梗死中嚴重且常見的臨床亞型[4-9]。目前4.5 h內急診靜脈溶栓及8 h內動脈橋接是治療急性缺血性腦卒中的最有效的干預措施[10-12]，既往研究[13-14]發現，靜脈溶栓治療可以降低進展性卒中的發生率但不能完全阻止進展性卒中的發生，但對于一些錯過溶栓時機且給予常規治療后病情仍然進展的患者，目前仍無特別有效的方法。既往指南顯示，進展性腦卒中的治療主要以抗凝、抗血小板、擴容等方法為主。替羅非班(tirofiban)是特效的非肽血小板纖維蛋白原受體(GPⅠb/Ⅲa)拮抗劑，可有效抑制血小板聚集，達到抗血栓作用，是目前抑制血小板聚集作用最快，選擇性最高的抑制劑，主要用于治療不穩定心絞痛，其具有療效好，安全性高的特點[15-17]。研究[18]顯示，阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板的基礎上聯合使用替羅非班，能進一步減少微血栓形成，有助于恢復冠脈血流，在急性心肌梗死患者的治療中具有積極意義。本文觀察替羅非班治療進展性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-06—2017-06鄭州大學附屬鄭州中心醫院確診的急性進展性腦梗死患者40例，女15例，男25例，年齡(63.4±7.8)歲。納入標準：患者均符合2005年修訂的“中國腦血管病防治指南”標準；均具有急性腦梗死癥狀；頭顱CT檢查排除顱內出血；發病24 h 內，入院后的NIHSS評分增加1分，病情繼續進展者；已錯過最佳溶栓時間者；患者及家屬均知情同意。排除標準：凝血功能障礙者；3個月內有顱內出血史，上消化道出血等疾病者；對替羅非班和阿司匹林等藥物過敏者。根據治療方法不同分為治療組和對照組，治療組20例采用拜阿司匹林+氯吡格雷+替羅非班治療，對照組20例僅用拜阿司匹林+氯吡格雷。40例患者入院至進展時間0～24(10.5±6.4)h，使用替羅非班治療時間3～27 h。

1．2治療方法入院后對照組給予氯吡格雷75 mg/次，1次/d口服，拜阿司匹林片100 mg/次，1次/d口服。治療組在對照組的基礎上加用替羅非班(100 mL，12.5 mg，DSM Pharmaceutical Inc)，0.07 μg/(kg·min)持續72 h靜脈泵入。在無禁忌證情況下，同時服用他汀類藥物降脂、穩定斑塊，依達拉奉(30 mg依達拉奉+100 mL0.9%氯化鈉注射液，靜滴，2 次/d，持續使用7 d)清除自由基等治療。

1．3觀察指標及評分標準觀察不良反應情況，如腦出血、大便隱血、牙齦出血等。根據治療后NIHSS評分評定療效。臨床療效是依據NIHSS評分降幅而定，無肢體殘疾，NIHSS評分降幅91%以上為基本痊愈；可存在肢體偏癱，病殘1～3級，NIHSS評分降幅46%～90%為顯效；存在偏癱，病殘大于3級，NIHSS評分降幅18%～45%為有效；治療前后未改善為無效。有效率=基本痊愈+顯效/總例數×100%。對比進展時、替羅非班治療時及治療后6 h、 24 h、 3 d、7 d后的NIHSS評分。

2 結果

2．1 2組NIHSS評分比較入組及治療后6 h時2組患者NIHSS評分差異無明顯統計學意義(P>0.05)。治療組在治療后24 h、3 d、7 d患者NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組療效比較對照組基本痊愈6例，顯效8例，有效4例，無效2例，總有效率70%；治療組基本痊愈11例，顯效7例，有效1例，無效1例，總有效率90%。2組總有效率差異有統計學意義(P<0.05)。

2．3 2組不良反應比較2組均未出現嚴重的出血并發癥，治療組出現牙齦出血2例，對照組出現3例，2組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)

3 討論

進展性腦卒中具有病情重、發展快等特點，致殘率、病死率均較非進展性腦卒中高，大多數患者伴有不同程度的神經功能缺損癥狀[19-20]，一般在發病的6 h～7 d出現，占腦梗死患者的40%左右，受多種因素的影響患者就診時已錯過最佳溶栓時機，降低了藥物治療的效果，不利于患者日常生活能力的恢復。臨床認為，誘發進展性腦梗死的主要原因：(1)血流動力學機制：腦部側支循環血液供應不足，缺血去灌注較少，導致缺血半暗帶的不可逆損傷；(2)腦梗死后，患者腦部會產生的自由基及興奮性氨基酸毒性均會造成神經元的損害，引發微循環障礙，導致腦部細胞出現繼發性死亡。故治療進展性腦梗死的主要原則為清除自由基，保護腦組織。進展性腦梗死的機制較復雜，其中高血壓、高血糖、感染、有效循環血量下降等均可引起臨床癥狀加重，但在顱內血管狹窄的基礎上形成的血栓仍為其主要原因[21-23]。SUGIYAMA等[24-29]報道的前循環大血管閉塞急性腦梗死患者進行路內外血管搭橋有助于患者神經功能恢復。另有研究[30-31]表明，長期高血糖水平會增加血黏度，促進纖維蛋白原水平升高，引起細小動脈血管狹窄、閉塞，導致腦灌注量減少，促使腦梗死進展。但對于大多數急性進展性腦梗死患者，控制血栓進展是治療的重點[32-34]。而血小板聚集與血栓的形成密切相關，阻止血栓進一步形成，打破血小板聚集的連鎖反應，是治療最關鍵的一步。目前，抗血小板藥是世界各國腦梗死指南中均強烈推薦的治療措施[35-37]。

表1 2組NIHSS評分比較分)Table 1 Comparison of NIHSS scores in 2

臨床上有時雖然已給予雙聯(阿司匹林與氯吡格雷)抗血小板治療，但患者臨床癥狀仍會進一步加重，主要原因可能為血栓素A2及二磷酸腺苷(ADP)均在血小板聚集中起重要作用，阿司匹林的抗血小板功效主要通過阻斷血栓生成來實現，氯吡格雷可有效抑制ADP介導的血小板活化，對于阿司匹林抵抗的患者也具有較好療效，兩者聯合使用具有較好的協同作用，但進展性腦梗死病情重，阿司匹林與氯吡格雷均僅作用于血小板聚集的某個環節，故會導致部分患者治療效果有限[38-40]。替羅非班半衰期短，給藥5 min后對血小板的抑制作用可達95%以上，可有效防止血栓進一步形成，改善血管內皮功能，對血小板影響較小，停藥后3h內血小板功能可基本恢復，是目前最強的抗血小板聚集藥物[41-46]。前期研究[47-50]證實，STEMI患者應用替羅非班可明顯提高血管的再通率，并可以促進心肌灌注，減少心肌梗死面積，改善患者預后。研究發現早期替羅非班聯合應用rt-PA能增加大鼠大腦中動脈閉塞的再通率，且安全有效[51-54]。目前，替羅非班在急性冠脈綜合征中的應用有明確的循證醫學證據支持[6]，動物實驗中也證實替羅非班對實驗動物顱內大、小血管血栓性閉塞引起的腦梗死安全有效，甚至可縮小腦梗死的體積[55-56]。

本研究顯示，進展型腦梗死患者在加用替羅非班強化抗血小板治療后，可有效阻止血栓形成，且還能逆轉部分患者的梗死癥狀，一方面可顯著抑制血小板聚集，減輕腦損傷，促進神經功能恢復；另一方面，可有效減輕炎性反應，防止血栓再形成，加快病情轉歸[52-53]。替羅非班強化抗血小板治療急性進展型腦梗死效果理想，能夠有效阻止血栓進展且不增加顱內出血風險，因此替羅非班對快速阻斷卒中進展可能具有潛在的應用價值。