丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的療效及作用機(jī)制探討

徐國衛(wèi) 劉 欣 郭達(dá)云 常玉倩 趙 敏 高 蘭

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450007

腦梗死是一種臨床常見的且可造成嚴(yán)重后果的腦血管疾病，是由腦血管內(nèi)形成栓塞或血栓進(jìn)而導(dǎo)致腦部供血不足造成的，由其他原因引起的腦供血不足也可以導(dǎo)致該病的發(fā)生，因而臨床又稱缺血性腦病，是國內(nèi)外臨床持續(xù)關(guān)注的研究熱點(diǎn)[1]。一旦發(fā)生急性腦梗死，則會(huì)在腦內(nèi)形成缺血性壞死區(qū)域，在梗死發(fā)生的短時(shí)間內(nèi)仍有側(cè)支循環(huán)在缺血區(qū)域內(nèi)提供血供，保障區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元的存活，若在這段時(shí)間內(nèi)及早恢復(fù)血流，保障供血，由缺血造成的損傷是可以修復(fù)的，腦代謝及神經(jīng)元的功能也可恢復(fù)[2]。可見，及時(shí)恢復(fù)并保證血流供應(yīng)在急性腦梗死的治療中發(fā)揮著重要的作用，也是臨床治療成功的關(guān)鍵。

丁苯酞軟膠囊(NBP)是我國自主研發(fā)的一類新藥[3]，其對線粒體功能和神經(jīng)有保護(hù)作用[4]，可改善神經(jīng)功能缺損[5-7]。臨床研究表明，對急性缺血性腦卒中患者聯(lián)合采用丁苯酞軟膠囊與丹參注射液靜滴，中樞神經(jīng)功能的損傷有顯著改善，患者功能部分恢復(fù)[8]。國內(nèi)外研究表明，缺血性腦損傷是一個(gè)多基因和多靶點(diǎn)參與、涉及多個(gè)病理環(huán)節(jié)復(fù)雜過程[9-12]。

由于缺血性腦損傷病理機(jī)制的復(fù)雜性，目前關(guān)于丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的機(jī)制還不是很確切。本研究旨在大量臨床樣本的基礎(chǔ)上，通過對臨床指標(biāo)的分析探討其作用機(jī)制。

1 對象與方法

1．1研究對象收集鄭州市中心醫(yī)院2016-01—2017-08入住神經(jīng)內(nèi)科住院患者病例，按治療方案分為治療組及對照組各120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：以現(xiàn)有腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]為依據(jù)，經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI確診為腦梗死患者，年齡>60歲，病程6～72 h；排除標(biāo)準(zhǔn)[13]：(1)合并腦出血；(2)合并腦心綜合征及消化道出血；(3)合并惡性腫瘤；(4)合并腎、肝、心或其他嚴(yán)重疾病；(5)精神病患者。本研究已取得我院倫理委員會(huì)同意，所有病人均知情并簽署知情同意書。

1．2治療方法對照組進(jìn)行常規(guī)治療，包括控制血壓、血糖、體溫、吸氧、維持水、電解質(zhì)平衡、降顱壓、抗感染、抗聚、抗凝及其他對癥支持治療；治療組采用常規(guī)治療合并口服丁苯酞軟膠囊，3次/d，200 mg/次；2組均治療14 d。

1．3觀察指標(biāo)所有患者于治療前(發(fā)病后48 h內(nèi))以及治療后第14天抽取靜脈血5 mL，10 000 r/min離心10 min后，提取上清液并置于低溫冰箱-80 ℃保存。以美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)為神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，且分別于確診后24 h內(nèi)及治療后14 d時(shí)進(jìn)行評(píng)定[14-15]。具體方法：(1)神經(jīng)功能評(píng)分(治療前、治療后14 d)；(2)檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(tHcy)、纖維蛋白原水平(治療前及治療后14 d清晨空腹抽靜脈血檢測)；(3)頸動(dòng)脈超聲檢查評(píng)估治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜-中層厚度(IMT)。

痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少90%～100%；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～89%；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%，生活不能自理；無變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少或增加0～17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上。痊愈、顯著進(jìn)步及進(jìn)步為有效。

2 結(jié)果

2．1 2組治愈率比較觀察組總有效率達(dá)94.20%，顯著高于對照組68.30%的總有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較觀察組和對照組治療后的評(píng)分與本組治療前的評(píng)分相比，均有所下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后前者NIHSS評(píng)分低于后者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治愈率比較Table 1 Comparison of cure rates in 2 groups

注：與對照組相比，*P<0.05

表2 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較Table 2 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in 2

注：與對照組相比，*P<0.05；表示本組治療后評(píng)分與本組治療前評(píng)分相比，#P<0.05

2．3治療前后血清hs-CRP、同型半胱氨酸、纖維蛋白原及IMT水平變化2組患者治療后的血清中hs-CRP、同型半胱氨酸水平與本組治療前的血清中hs-CRP、同型半胱氨酸水平相比下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前2組患者的血清中hs-CRP、同型半胱氨酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組均低于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療后的血清中纖維蛋白原水平與本組治療前相比，下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組IMT值在治療前后變化不大，且2組間c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

隨著生活水平的提高和受環(huán)境因素的影響，急性腦梗死的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，病死率、復(fù)發(fā)率和致殘率也處于較高水平。改善腦部血循環(huán)，恢復(fù)神經(jīng)功能，降低細(xì)胞凋亡是目前控制急性腦梗死患者病情的主要手段[16]。研究表明，腦梗死面積越大，hs-CRP濃度升高越明顯，臨床將其作為判斷腦梗死病情程度和預(yù)后的指標(biāo)之一[17-18]。同型半胱氨酸水平也被認(rèn)為是腦梗死預(yù)防、診斷和臨床觀察的重要指標(biāo)[18-19]。本研究中，觀察組治療后血清hs-CRP水平降低了58%，對照組只降低了33%；觀察組同型半胱氨酸降低了63%，對照組降低了46%。服用丁苯酞后，血清hs-CRP和同型半胱氨酸降低明顯，且前者效果明顯優(yōu)于后者。說明丁苯酞對急性腦梗死病情有較好的改善作用。其原因主要是丁苯酞能降低細(xì)胞內(nèi)皮損傷，抑制細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)[20-21]。通過改善線粒體膜的流動(dòng)性、電位及呼吸鏈功能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體，降級(jí)腦神經(jīng)損傷及功能異常[22-23]。此外能降低細(xì)胞內(nèi)皮損傷抑制細(xì)胞凋亡，改善血循環(huán)腦血流及微循環(huán)[24]。因此，丁苯酞軟膠囊能效緩解患者的病情，達(dá)到治療的目的。

纖維蛋白原能促進(jìn)凝血，形成血栓。臨床數(shù)據(jù)表明，血漿中纖維蛋白原在心肌梗死和血栓患者體內(nèi)有較高水平，在不穩(wěn)定心絞痛的患者發(fā)病之前體內(nèi)纖維蛋白原水平會(huì)高于正常值[25]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示，觀察組和對照組在服用丁苯酞軟膠囊后纖維蛋白原分別降低了66%和67%，效果明顯。但與常規(guī)治療相比，這種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測丁苯酞軟膠囊同其他治療藥物一樣，通過對抗血小板凝集，改善血循環(huán)來達(dá)到治療腦梗栓的目的[26-27]。

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜-中層厚度(intirna-mediathickness)增加認(rèn)為是另一個(gè)頸動(dòng)脈早期粥樣硬化的標(biāo)志[28-29]，有人將其可作為腦梗死的檢測指標(biāo)。斑塊是由于血管內(nèi)膜受損后乳糜微粒及低密度脂蛋白聚集于此形成的。對抗乳糜微粒及低密度脂蛋白在受損血管內(nèi)膜的聚集可降低IMT水平。該試驗(yàn)中觀察組和對照組中頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜-中層厚度治療前后變化不大，且2組之間無顯著性差異。說明丁苯酞軟膠囊對抗乳糜微粒及低密度脂蛋白聚集效果不明顯，不能有效的降低IMT水平。

丁苯酞在干預(yù)腦栓塞的多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)同時(shí)影響血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善腦部缺血區(qū)微循環(huán)，阻止腦缺血后梗死擴(kuò)大[30-32]。此外還能抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成。臨床數(shù)據(jù)已顯示丁苯酞能有效降低患者病死率和病殘率，在急性腦梗死的臨床治療中，阿司匹林和氯吡格雷被廣泛用來對抗血小板聚集，并聯(lián)合其他藥物用來治療腦梗死患者[33]。該研究結(jié)果為今后的治療方案提供了新思路，隨著數(shù)據(jù)的不斷完善，相信不久丁苯酞將會(huì)在臨床擁有一席之地。

表3 治療前后血清hs-CRP、同型半胱氨酸、纖維蛋白原及IMT水平變化Table 3 Changes of serum hs-CRP，homocysteine，fibrinogen and IMT levels before and after treatment

注：與對照組相比，*P<0.05；本組治療后與本組治療前相比，#P<0.05