抗血小板—藥物的合理應用（三）替格瑞洛

文/中日醫院心臟科主任醫師 柯元南 圖片提供/壹 圖

替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，其抗血小板聚集機制與氯吡格雷抗血小板聚集的機制相似，都是作用于血小板二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12。此外，替格瑞洛經肝臟代謝的產物也有抑制血小板聚集的作用。替格瑞洛與氯吡格雷不同的是，它是一種非前體藥物，從胃腸道吸收后即可產生抑制血小板聚集效應，不像氯吡格雷那樣必須經過肝臟代謝后才能起效。另外，替格瑞洛抑制血小板聚集作用是可逆的，停藥后血小板聚集功能立刻就能恢復，因此服用替格瑞洛的患者如果因其他疾病需要做手術，不像服氯吡格雷那樣必須停藥5～7天，而是當天停藥當天就可以手術。這一特點也給替格瑞洛的用藥帶來一些麻煩，如放置支架服用替格瑞洛抗血小板的患者，如果忘記服藥，或因其他原因停藥而又沒有及時用其他抗血小板藥物替代，就有發生支架內血栓的風險。

替格瑞洛的主要不良反應有血尿酸增高、呼吸困難(包括勞力型呼吸困難、靜息時呼吸困難及夜間呼吸困難)、各種出血(包括顱內出血、胃腸道出血、皮下出血、創傷出血、尿血等)。

替格瑞洛與氯吡格雷不同，它是經過肝臟細胞色素P4503A4代謝的藥物。細胞色素P4503A4是一種肝臟代謝藥物的肝酶，有許多藥物都是由該酶代謝的，這些藥物如與替格瑞洛合用，替格瑞洛的代謝可能會受到干擾，還可能因藥物之間的相互作用而發生嚴重的不良反應。如果相互作用的結果使替格瑞洛的代謝增強，替格瑞洛的血藥濃度就會降低，其抗血小板作用則減弱，而增加血栓栓塞的風險。相反，如果藥物相互作用的結果使替格瑞洛的代謝減弱，其血藥濃度就會增加，而增加出血風險。所以，選擇替格瑞洛作為抗血小板治療藥物時，應考慮合并使用以下藥物時的相互作用。

1. 應避免替格瑞洛與細胞色素P4503A4強抑制劑合并使用，如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋，合并使用可能會增加出血風險。

2.不建議替格瑞洛與細胞色素P4503A4強誘導劑如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥聯合用藥，因為合并用藥可能會導致替格瑞洛的療效下降，而增加血栓栓塞風險。

3.不建議替格瑞洛與治療窗口窄的經細胞色素P4503A4酶代謝的藥物如西沙必利和麥角生物堿類藥物聯合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的血藥濃度增加，而增加其副作用。

4.不建議替格瑞洛與大于40毫克的辛伐他汀或洛伐他汀聯合用藥，因為這些降脂藥物主要經過肝臟細胞色素P4503A4酶代謝，易與替格瑞洛發生藥物相互作用而增加他汀類藥物的不良反應(如肝功能損害和肌病等)，同時也可能增加替格瑞洛的出血風險。

一項研究比較了21 162例既往有心肌梗死病史，且合并糖尿病、多支冠脈病變或慢性腎病患者，在冠心病標準治療及每日阿司匹林75～150毫克的基礎上，隨機分為3組：①替格瑞洛90毫克，每日2次；②替格瑞洛60毫克，每日2次；③單獨使用阿司匹林。對研究對象至少隨訪12個月。結果發現，與單獨使用阿司匹林組比較，兩個替格瑞洛組主要終點事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)明顯減少，但是出血風險明顯增加，呼吸困難和痛風的發生率也明顯增加。因此高出血風險以及高尿酸血癥或痛風患者，不宜選擇替格瑞洛用于抗血小板的治療。

替格瑞洛的另一項大規模隨機雙盲臨床研究(PLATO研究)一共有18 624例急性冠脈綜合征患者，在使用阿司匹林的基礎上，隨機分為2組。一組給予替格瑞洛180毫克負荷劑量，繼以90毫克每日2次維持劑量；另一組則給予氯吡格雷300～600毫克負荷劑量，繼以每日75毫克維持劑量。對兩組參與者均隨訪1年。以心血管死亡、心肌梗死(排除無癥狀心肌梗死)和卒中的復合終點為療效判定指標，以總體大出血為主要的安全性指標。該研究顯示，替格瑞洛組主要終點指標較氯吡格雷組減少16%，每治療54例患者就可以減少1例終點事件，兩組的差別有統計學意義，而兩組的出血事件則沒有明顯差別。提示替格瑞洛可以用于“氯吡格雷抵抗”患者。

鑒于替格瑞洛的優點和缺點并存，目前僅限于“氯吡格雷抵抗”的高危患者如急性心肌梗死、支架術后的抗血小板治療。在選擇替格瑞洛作為抗血小板藥物時，要仔細評估它與其他合并用藥之間有無藥物相互作用，同時切勿“忘記”服藥，因為替格瑞洛對血小板聚集的抑制是可逆的，漏服藥物可能出現對血小板聚集的抑制不足，從而導致支架內血栓形成。(全文完)