牛延良 李建章

1)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

1 病例資料

女，74歲，因“頭痛、反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)不利1 d”入院?；颊? d前晚餐時(shí)突發(fā)頭痛、惡心，無(wú)發(fā)熱、嘔吐，無(wú)胸悶胸痛，肢體活動(dòng)尚可，未在意，少量進(jìn)食后臥床休息，夜間出現(xiàn)意識(shí)模糊，行為異常，胡言亂語(yǔ)，伴大小便失禁，無(wú)肢體抽搐，今晨家屬發(fā)現(xiàn)患者目光呆滯，反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)含糊不清，說(shuō)話(huà)費(fèi)力，聲音低弱，言語(yǔ)交流不能。

既往有原發(fā)性高血壓史20余年，糖尿病4年余，未規(guī)律服藥，血糖控制不詳。間斷頭痛數(shù)年，長(zhǎng)期便秘，間斷口服酚酞片。家屬述有智能減退2 a，但未曾評(píng)估。最近半月隨女兒出家居住于山頂寺廟，進(jìn)食少，每頓飯約1/3碗粥，1/4饅頭，基本不吃菜。無(wú)有毒有害物質(zhì)接觸史。

入院體格檢查：血壓131/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，欣快、不時(shí)發(fā)笑，反應(yīng)遲鈍，理解力差，計(jì)算力差，言語(yǔ)低沉無(wú)力，雙眼球居中，運(yùn)動(dòng)無(wú)礙，無(wú)眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接及間接對(duì)光反射靈敏，右側(cè)鼻唇溝稍淺，構(gòu)音欠清，咽反射正常，伸舌左偏，肌張力正常，右下肢肌力5-級(jí)，余肢體肌力5級(jí)，行走稍欠穩(wěn)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征不能配合，無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)，雙側(cè)巴賓斯基征陰性，四肢腱反射對(duì)稱(chēng)性減弱。感覺(jué)系統(tǒng)檢查不配合。

輔助檢查：血同型半胱氨酸41.9 μmol/L，糖化血紅蛋白定量6.9%，血糖7.11 mmol/L，抗核抗體滴度1∶80，類(lèi)風(fēng)濕全項(xiàng)、電解質(zhì)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、甲狀腺功能、感染四項(xiàng)(梅毒、HIV、乙肝、丙肝)、腫瘤標(biāo)志物等未見(jiàn)明顯異常。心電圖未見(jiàn)明顯異常。影像學(xué)檢查見(jiàn)圖1。

診斷：可疑神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranulear inclusion disease，NIID)。依據(jù)老年女性，既往已有智能減退，本次出現(xiàn)意識(shí)模糊、行為異常、反應(yīng)遲鈍加重等腦病癥狀，DWI有特征性的皮髓交界區(qū)“火焰狀”高信號(hào)(圖1C、D)，T2、FLAIR顯示白質(zhì)內(nèi)高信號(hào)(圖1E、F)。但患者拒絕皮膚病理活檢。入院后給予前列地爾、神經(jīng)節(jié)苷脂、疏血通等藥物治療，患者意識(shí)清，言語(yǔ)不利、反應(yīng)遲鈍較前好轉(zhuǎn)，頭痛緩解，家人訴基本恢復(fù)至病前狀態(tài)。目前MMSE 17分。

2 討論

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)為一種罕見(jiàn)的以中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官嗜酸性透明包涵體為特征的多系統(tǒng)慢性進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病，多數(shù)少年起病，少數(shù)中年起病，家族性多見(jiàn)。一般發(fā)病10～20 a后死亡。

1968年LINDENBERG在1例精神發(fā)育遲緩、進(jìn)行性痙攣和共濟(jì)失調(diào)的28歲男性患者的腦和內(nèi)臟細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了核內(nèi)包涵體，最先提出了“神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)”的診斷[1]。2011年前歐美報(bào)道40余例NIID患者，從嬰兒到60余歲不等，多為嬰幼兒及青少年，多表現(xiàn)大腦皮質(zhì)及錐體外系癥狀，確診方式主要依靠尸檢、直腸活檢、神經(jīng)活檢等。直到2011年SONE等[2]學(xué)者報(bào)道了嗜酸性核內(nèi)包涵體在皮膚活檢標(biāo)本中的存在，以及DWI顯示的特征性皮質(zhì)-髓質(zhì)交界高信號(hào)病變以來(lái)，NIID的診斷主要通過(guò)磁共振成像或皮膚活檢[3-4]。日本已報(bào)道60余例，多為16～68歲起病，主要表現(xiàn)為癡呆、自主神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)、錐體外系、小腦、精神行為異常等癥狀，可見(jiàn)散發(fā)性和家族性類(lèi)型，遺傳方式未明，曾提出常染色體隱性遺傳，但未能確認(rèn)[5]。通過(guò)文獻(xiàn)檢索目前國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)病例報(bào)道，2017年溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳為安教授、北京天壇醫(yī)院張?jiān)趶?qiáng)教授等發(fā)起成立了中國(guó)NIID協(xié)作組群。

本病病理可見(jiàn)彌漫性神經(jīng)元脫失，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(PNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元嗜酸性核內(nèi)包涵體(neuronal intranuclear inclusion，NII)，包涵體是位于核周直徑1.5～10 μm圓形物質(zhì)，泛素陽(yáng)性、P62陽(yáng)性，電鏡下為無(wú)膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)構(gòu)成。包涵體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(大腦皮質(zhì)、基底節(jié)核、腦干、小腦、脊髓的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞)、周?chē)窠?jīng)(交感神經(jīng)節(jié)、后根神經(jīng)節(jié)、腸管神經(jīng)叢等)；非神經(jīng)組織-腎小管、皮膚組織(脂肪細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、汗腺細(xì)胞)。皮膚活檢樣本和尸檢中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚的病理所見(jiàn)是一樣的，因此皮膚活檢可作為NIID診斷依據(jù)。

NIID為異質(zhì)性疾病，臨床癥狀多變，無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)+周?chē)窠?jīng)+自主神經(jīng)癥狀。(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：大腦皮質(zhì)(持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等的意識(shí)障礙、癲癇、發(fā)作性腦病、精神癥狀等)，皮層下(癡呆最常見(jiàn))，錐體外系(震顫、強(qiáng)直)，小腦(共濟(jì)失調(diào))；(2)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)：多發(fā)性神經(jīng)病，遠(yuǎn)端肌力下降、末梢型感覺(jué)障礙；(3)自主神經(jīng)系統(tǒng)：瞳孔縮小、膀胱功能障礙、暈厥。

根據(jù)發(fā)病年齡將NIID分為未成年型和成年型。(1)未成年型：NIID常累及青少年，最早可3歲起病，一般在11歲前發(fā)病，男女發(fā)病相當(dāng)，一般30歲以前死亡。(2)成年型：成人發(fā)病的NIID又分為散發(fā)型和家族型。①散發(fā)型：發(fā)病年齡較晚，平均63.6歲(51～76歲)。癡呆是首發(fā)和最主要的臨床表現(xiàn)，以認(rèn)知障礙就診的占近95%，94%的病人出現(xiàn)瞳孔縮小，50%有運(yùn)動(dòng)失調(diào)，39%出現(xiàn)意識(shí)障礙，33%有膀胱功能障礙，13%有癇性發(fā)作。約20%表現(xiàn)為意識(shí)障礙、發(fā)熱、頭痛、嘔吐等亞急性腦炎樣癥狀。四肢肌力低下、感覺(jué)障礙、震顫等癥狀少見(jiàn)。本病系散發(fā)型，主要表現(xiàn)為頭痛、反應(yīng)遲鈍、智力減退及精神異常等腦病樣癥狀，為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。②家族型：根據(jù)初發(fā)臨床癥狀，分為肌力低下和癡呆兩類(lèi)。肌力下降型平均發(fā)病年齡較低，為27.5歲；而癡呆型病人發(fā)病年齡與散發(fā)型接近，為56.2歲。家族型NIID患者中94%出現(xiàn)四肢肌力降低，72%有感覺(jué)障礙，62%有膀胱功能障礙，47.4%有癡呆(其中肌力低下類(lèi)型9.1%，癡呆類(lèi)型100%)，26%有意識(shí)障礙，而癇性發(fā)作、腦炎樣癥狀罕見(jiàn)。

影像學(xué)檢查在本病診斷中具有重要價(jià)值，主要表現(xiàn)為DWI在皮髓質(zhì)交界處(U型纖維)持續(xù)性高信號(hào)，有稱(chēng)為皮層下火焰征、尿布征，高信號(hào)隨時(shí)間逐漸在皮層擴(kuò)展加重，不隨時(shí)間進(jìn)展而消失，但即使到疾病后期高信號(hào)也不會(huì)延伸到腦白質(zhì)，這是NIID特征性影像，只要有這種影像就要疑診NIID。T2、FLAIR序列出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)腦萎縮改變，無(wú)特異性；但有學(xué)者認(rèn)為，額葉型白質(zhì)腦病可能是一個(gè)更敏感和早期診斷的指標(biāo)[6]，這與本病例報(bào)道相符，白質(zhì)改變以額葉區(qū)最明顯。MRI顯示小腦萎縮，F(xiàn)LAIR序列小腦蚓部旁及小腦中腳可見(jiàn)高信號(hào)，也具有一定特征性，即使使用過(guò)去未檢查DWI的MR成像檢查結(jié)果，也可作為診斷NIID的指標(biāo)[7]。其他在不同序列顯示腦萎縮、腦水腫等，智能評(píng)分多顯示智力差。

圖1 A：CT示腦白質(zhì)低密度灶；B：T1序列，腦白質(zhì)低信號(hào)；C、D：DWI序列，皮髓質(zhì)交界處高信號(hào)；E、F：分別為T(mén)2、FLAIR序列，廣泛腦白質(zhì)高信號(hào)Figure 1 A：CT shows white matter low density lesions；B：T1 sequence，white matter low signal；C，D：DWI sequence，high signal at the cortex and medulla junction；E，F(xiàn)：T2，F(xiàn)LAIR sequence，extensive brain white matter high signal

目前NIID無(wú)明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)目前文獻(xiàn)資料，以下條件可作為診斷參考標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床具有中樞性、周?chē)?、自主性等廣泛的神經(jīng)癥狀，其中以中樞神經(jīng)損害癥狀最重要，為必有條件。(2)影像學(xué)以DWI在皮髓質(zhì)交界處持續(xù)性高信號(hào)為必有條件，T2、FLAIR序列出現(xiàn)以額葉為主的腦白質(zhì)高信號(hào)為次要參考條件，F(xiàn)LAIR序列小腦蚓部旁及小腦中腳高信號(hào)少見(jiàn)，也具有一定特征性。(3)病理檢查是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，推薦采用皮膚活檢，顯示嗜酸性核內(nèi)包涵體。(4)排除其他類(lèi)似有類(lèi)似影像表現(xiàn)疾病。符合1、2、3條確診；符合1、2、4條為可能。本病目前無(wú)特異性治療。