膽管或胰腺癌并肝功能異常15例應用吉西他濱治療的劑量選擇

張中琴

吉西他濱是脫氧胞苷的含氟的模擬物，需要細胞攝取和磷酸化而發(fā)揮其藥物效能。除了細胞內活性代謝產物，90%以上的吉西他濱失活為氟尿嘧啶脫氧核苷(dFdU)，經血漿和肝胞嘧啶脫氨酶代謝生成這一主要的代謝產物[1]。從臨床角度來說，吉西他濱是多種腫瘤的主要治療藥物之一，包括膽管和胰腺腫瘤。吉西他濱對肝功能正常者的標準初始劑量為1 000 mg/m2，靜脈輸注30 min，在28 d一周期的第1、8、15天用藥。膽管或胰腺癌病人常有梗阻性高膽紅素和黃疸，由于病人存在肝功能異常如高膽紅素和增高的肝臟轉氨酶(天冬氨酸轉氨酶，AST；丙氨酸轉氨酶，ALT)，可能對藥物代謝的能力有所損害，導致藥物濃度增加，產生潛在的嚴重毒性，一般認為抗癌化療藥物的用量應予減少。對于肝功能異常的病人有人建議減少吉西他濱用量，包括癌癥和白血病[2-4]。但是，對于肝功能異常病人是否需要減少初始用藥劑量尚無共識[5-6]。由于主要的藥物代謝酶在肝臟內，如細胞色素酶P450和UDP-葡糖醛酸基轉移酶，它們不涉及吉西他濱的代謝途徑，因此，肝功能異常可能不致改變吉西他濱的代謝能力。因此推測在肝功能異常病人可能無需減少吉西他濱的用藥劑量。本研究的目的在于觀察膽管或胰腺腫瘤病人肝功能異常時單一使用吉西他濱治療的最佳初始用量。

1 資料與方法

1.1病人選擇2011--2015年間鶴壁市傳染病醫(yī)院收治的膽管或胰腺癌15例，入選病人年齡≥20歲，具有膽管或胰腺腫瘤的組織學或細胞學或放射學證據，給予標準化管理并接受單一的吉西他濱治療。病人輕或中度肝功能障礙且為東方協作腫瘤學組行為狀況(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)0、1或2分，重度肝功能障礙者具有行為狀況1分。另外，接受治療的病人有滿足需要的器官功能，包括血液學功能(絕對中性細胞計數≥1.5×109/L；血小板計數≥100×109/L；血紅蛋白≥90 g/L)和腎功能(血清肌酐≤0.008 mmol/L)。放置支架的或引流管膽管梗阻病人亦可入選。病人乙型肝炎病毒表面抗原血清學陽性和(或)丙型肝炎病毒抗體陽性予以排除。

1.2研究設計根據肝功能異常程度輕、中或重，將病人分為3組，檢測血清總膽紅素和AST/ALP水平。輕度肝功能異常病人血清膽紅素水平低于正常值上限(upper limit of normal；ULN，0.07 mmol/L)、AST/ALT水平高于ULN(AST，33 IU/L；ALT，27 IU/L)或膽紅素水平高于ULN 1.0～1.5倍，無論AST/ALT水平如何。中度異常病人血清膽紅素高于ULN 1.5～3.0倍，無論AST/ALT水平如何；重度異常病人為膽紅素水平高于ULN3.0～10.0倍，無論AST/ALT水平如何。吉西他濱靜脈用藥，一般時間為30 min，以28 d為一周期，分別于每周期的1、8、15 d給予800或1 000 mg/m2。吉西他濱一般可在門診用藥。為了防止嘔吐，病人一般接受單次地塞米松，必要時聯合使用血清素5-HT3受體拮抗劑。其他支持性治療和臨床評價由臨床醫(yī)生決定。各劑量水平的吉西他濱治療病人至少為3例，輕度肝功能異常病人開始用量為1 000 mg/m2，中和重度者為800 mg/m2，此后為1 000 mg/m2。

不良事件評價根據不良事件的通用標準術語(Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 4.0)，每周評價一次直到下一周期開始。治療相關不良事件包括：輕度肝功能異常病人膽紅素較ULN增高>3.0倍長達7 d；中度異常病人膽紅素較ULN增高>3.0倍以及較基礎值增高1.5倍，持續(xù)7 d；重度異常病人膽紅素較LUN增高1.5倍持續(xù)7 d；病人的AST/ALT水平增高較基礎AST/ALT水平ULN>5.0倍。其他治療屬不良事件：中性細胞減少4級持續(xù)7 d (絕對計數<1.0×109/L，體溫≥38.5 ℃)；血小板減少3級需要輸液血小板；嘔吐、惡心3級或二者均有且持續(xù)7 d；任何其他4級的血液學或3級或更高一級的非血液學毒性。

1.3藥物動力學標本采集藥物動力學分析血液標本采集分別在初次吉西他濱輸液開始、結束時；此后15、30、60、90、120 min和240 min時進行。各個時間點，采集5 mL血液于肝素化試管，并立即離心。血漿保存于-20 ℃待測。鹽酸吉西他濱、辛基硫酸鈉磺酸鹽、2′-脫氧胞苷，由Sigma-Aldrich Japan提供，吉西他濱代謝物dFdU由Toronto Research Chemicals Novartis Pharma 提供(Toronto，Canada)。應用反相HPLC方法測定原型吉西他濱和dFdU。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析。治療組的藥物動力學參數差異檢驗采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1概況2011--2015年間，鶴壁市傳染病醫(yī)院共15例病人納入研究，肝功能輕度異常1例，中度異常6例，重度異常8例。其中，男性1例，女性14例；平均年齡63.8(48～80)歲。膽汁引流開始前膽紅素水平為0.92 (0.22～1.34) mmol/L，入組前每周下降0.17(0.42 ～0.01) mmol/L。

2.2不良事件膽管炎發(fā)生1例，為重度肝功能異常者接受800 mg/m2的治療劑量；這一不良事件明顯與引流管脫落有關，此病人由治療相關不良事件分析中予以排除。其余14例病人中，13例病人無嚴重治療相關不良事件致使中止藥物治療。1例80歲膽管癌肝功能中度異常病人接受1 000 mg/m2的藥物，發(fā)生3級膽管炎；在治療的第27天發(fā)生膽管炎，放置引流管給予靜脈輸注抗生素后緩解。不能排除與吉西他濱治療有因果關系者，則認為事件為DLT。

2.3藥物動力學分析15例病人均進行了藥物動力學分析。血漿吉西他濱濃度各組相似，血漿dFdU濃度組間比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

3 討論

本研究結果證實吉西他濱單藥治療正常肝功能的標準1 000 mg劑量時，在輕度、中度甚或重度肝功能異常病人亦可耐受，雖然1例病人發(fā)生較嚴重的膽管炎，然而其余14例病人均無重癥不良事件。本研究中所有病人為阻塞性黃疸，進行了膽管引流。先前的研究應用吉西他濱治療的基礎高膽紅素血癥病人常使膽紅素明顯升高[7]，這與本研究結果不同。這一明顯的差異可能反映病人背景的不同。先前研究中絕大多數病人為肝細胞或胃腸道癌癥且未進行膽管引流；相比之下，本研究中所有病人有阻塞性黃疸，進行較好的引流處理，此后接受吉西他濱治療。因而，阻塞性黃疸是膽管或胰腺癌癥重要的臨床問題，本研究結果為這些病人的有效處理提供一定的參考價值。在中度高膽紅素血癥(0.29±0.21) mg/dL接受吉西他濱治療量1 000 mg/m2的研究中報道病人可耐受[5]。主要的毒性為血液學方面。從上述結果來看，對于肝功能異常病人無需減少吉西他濱的治療量。

表1 治療病人的藥物動力學分析/±s

本研究的藥物動力學參數與其他研究[8-9]相比基本一致。這一結果支持吉西他濱的代謝能力不受肝功能改變的影響。1例輕度肝功能異常病人明顯較低的dFdU濃度可能與遺傳和(或)非遺傳性功能變異胞嘧啶核苷和核苷轉運有關，而并非是由于肝功能異常所致[10]。

總之，本研究結果提示對肝功能異常的膽管或胰腺癌癥病人，吉西他濱單藥治療的初始劑量一般為1 000 mg/m2，輕或中度肝功能異常病人無需減少開始治療劑量，但是需要對阻塞性黃疸進行合適的處理。