益生菌未必是改善成人健康的助力劑

左慶娟，和麗麗，李剛

(河北省人民醫(yī)院老年病一科，石家莊 050000)

近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群對機體多方面的健康非常重要，調(diào)節(jié)宿主的生理功能，如免疫、炎癥和新陳代謝[1]。腸道中健康菌群多樣性的缺乏與多種健康問題直接相關(guān)，比如肥胖、胰島素抵抗、心血管疾病、癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。調(diào)節(jié)腸道菌群帶來的健康益處是目前研究的熱點之一。益生菌是目前在臨床上應(yīng)用最廣泛的腸道微生態(tài)制劑。大量的動物和人類研究的證據(jù)表明益生菌有潛在的好處，包括調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量和多樣性[2-3]、減少與腸道菌群失調(diào)相關(guān)的癥狀[4-5]、清除真菌毒素[6]、控制體質(zhì)量、改善胰島素抵抗[7-8]、降脂與降壓[9-11]，以及提高認(rèn)知功能和輔助緩解精神癥狀[12]。

但大多數(shù)發(fā)現(xiàn)是與特定健康狀況或疾病有關(guān)。盡管如此，益生菌制造商還是將他們的產(chǎn)品推廣到比那些有特定健康狀況的人群更廣闊的消費市場，導(dǎo)致人們對益生菌的需求顯著增加。然而益生菌對成人健康的改善作用證據(jù)是有限的。益生菌所提供的健康益處是否僅限于有潛在病理的個體，對健康的成年人是否有益，益生菌與人體健康之間的關(guān)聯(lián)如何？本文通過查閱近年來關(guān)于益生菌與成人健康方面的文獻進行了闡述。

1 益生菌與腸道菌群

早在上世紀(jì)初，人們就已經(jīng)觀察到壽命與發(fā)酵的乳酸菌之間的關(guān)系，人們開始相信發(fā)酵產(chǎn)品可以改變大腸的菌群，減少腸道內(nèi)的毒素產(chǎn)生，隨后人們又分離出雙歧桿菌，并推測其具有抗致病作用[13]。2001年世界衛(wèi)生組織正式將益生菌定義為能夠給宿主帶來健康益處的“活微生物”，目前常用的益生菌分為：乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、革蘭陽性球菌數(shù)及其他菌屬。

1.1 益生菌的定植 補充足夠量的益生菌可以改變腸道微生物的種類和豐度，這也表明了益生菌在定植方面是有效的[3]。益生菌為了過渡到腸道并在腸道中定植，必須具有抗胃酸和膽汁鹽的活性。據(jù)報道，雙歧桿菌和乳酸菌類的某些益生菌，如 L.casei Shirota、B.animalis lactic對低pH環(huán)境具有抗性和較好的生存率[14-15]。此外，L.acidophilus、 B.longum和 B.infantis發(fā)揮了較好的抗膽鹽作用[16-17]。膠囊化和微膠囊化生產(chǎn)技術(shù)為提供益生菌和保持其活性提供了更有效的方法，但它們不能保證益生菌在腸道內(nèi)的定植，因為益生菌的種類和胃腸道的環(huán)境也會影響細(xì)菌的定植。

調(diào)節(jié)益生菌定植的理想環(huán)境是有足夠的食物來支持健康細(xì)菌的生長并減少競爭。膳食纖維能有效調(diào)節(jié)腸道菌群，在天然食品如水果和蔬菜中含量豐富。市場上也有可買到合成的能抵抗胃酸的膳食纖維，如菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等，我們亦稱之為“益生元”。有證據(jù)表明，食用益生元可以提高益生菌(尤其是雙歧桿菌)的糞便計數(shù)[18-19]，并保持腸道健康。

但最近Zmora等[20]通過觀察健康成人服用益生菌后對腸道微生態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)益生菌以高度個體化的模式短暫地定植于人腸黏膜，從而差異地影響原生微生物和宿主基因表達。固然益生菌的定植能力與其抗酸、抗膽鹽能力及胃腸道的環(huán)境有關(guān)，但益生菌能不能定植因人而異。

此外，腸道菌群的改變不一定需要定植，益生菌(如雙歧桿菌)通過腸道本身就能夠降低病原菌的黏附力和競爭力，進而減少致病菌的定植[21]。有證據(jù)表明益生菌的生存能力可能與產(chǎn)品標(biāo)簽上聲明的活細(xì)胞數(shù)量不同，雖然在益生菌生產(chǎn)過程中干燥過程可能對生存能力有負(fù)面影響，但不同的干燥方法(空氣干燥、冷凍干燥和噴霧干燥)對益生菌菌株的生存能力和功能性都有不同的影響，但不可存活的益生菌菌株也可能帶來一些積極的健康結(jié)果[22]，然而這需要進一步的研究來證實。

1.2 腸道菌群對多種因素敏感 腸道微生物的種類與豐度與疾病、生活方式、衰老有關(guān)。即使是健康的個體，飲食結(jié)構(gòu)和酒精攝入量的改變也會顯著影響腸道菌群[23]。衰老也與腸道菌群的相對失調(diào)有關(guān)。在老年人中觀察到雙歧桿菌數(shù)量減少，多樣性減少，致病菌增加[4,24]。Lahti等[25]報道，健康的老年人補充益生菌可以改善與年齡相關(guān)的菌群失調(diào)。

1.3 益生菌引起的短暫的腸道菌群變化 在健康的成年人中補充益生菌可以引起腸道菌群的變化，改善腸道菌群，然而，這些變化似乎僅限于特定菌株的細(xì)菌計數(shù)的短暫增加。有研究顯示健康成年人補充益生菌帶來的變化是暫時的，一旦停止補充，在1～3周內(nèi)恢復(fù)到補充前水平[26-27]。這意味著為維持健康成年人腸道菌群的變化需要不斷補充益生菌。如何保持腸道益生菌持續(xù)定植有待進一步研究。

2 益生菌與胃腸道健康

腸道運動異常、排空障礙、腹部不適和腹脹可能是由于衰老和其他健康人群飲食、生活方式和心理因素的變化而發(fā)生的[27]。這些變化也影響腸道菌群。例如，高脂肪飲食會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[28]，水果和蔬菜的攝入過少可能不能提供益生菌生存和維持所需的食物。衰老也與雙歧桿菌數(shù)量和多樣性的減少有關(guān)[29]。

當(dāng)存在腸道菌群失調(diào)時，僅靠益生菌可能無法使腸道菌群恢復(fù)平衡，但補充益生菌已被證明具有有益的作用[4,24]。有研究報道對不健康的人群中補充益生菌有利于益生菌對腸道運動、排便頻率和糞便性狀有改善作用，對多類型腹瀉和便秘有治療作用[27,30-31]；益生菌制劑能夠增加腸易激綜合征患者腸道有益菌數(shù)量，改善腸道癥狀[32]。但有一項研究表明沒有觀察到結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間或腸道運動的改善作用[33]，考慮與試驗中補充益生菌的時間過短有關(guān)。總的說來，多數(shù)研究支持補充益生菌可能對改善大便性狀、排便和減少腹脹引起的刺激有效[34]。非消化碳水化合物的發(fā)酵、短鏈脂肪酸(SCFAs)和二氧化碳的產(chǎn)生、其他腸道氣體的去除以及益生菌的抗炎作用被認(rèn)為是潛在機制[5,31]。然而，近來對益生菌對抗生素相關(guān)性腹瀉的影響有較大紛爭。

Jafarnejad等[35]進行的一項薈萃分析顯示，益生菌可以降低成年人(18～64歲)患抗生素相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險，而對老年人發(fā)現(xiàn)抗生素相關(guān)性腹瀉風(fēng)險的影響則不大；最近也有一項研究探索了益生菌或自體糞便微生物移植(aFMT)對小鼠和人類抗生素后胃腸道菌群的影響，結(jié)果表面，抗生素增強了益生菌的定值，尤其是在人類黏膜中表現(xiàn)的更為明顯，但與自發(fā)性抗生素后恢復(fù)相比，益生菌延遲胃腸道微生物組的重建，以及宿主轉(zhuǎn)錄組的恢復(fù)，而aFMT在給藥期間能夠快速誘導(dǎo)，基本能完全恢復(fù)[36]。

雖然益生菌廣泛用于預(yù)防抗生素相關(guān)的菌群失調(diào)和不良反應(yīng)，然而益生菌對人類使用抗生素后胃腸微生態(tài)環(huán)境的重建的影響仍然存在爭議，人們對益生菌對健康成年人腸道菌群的影響持懷疑態(tài)度，尚不能得出明確的結(jié)論，需要進一步的研究來證實益生菌對健康成人這些方面的益處。

3 益生菌對心血管疾病危險因素的影響

體質(zhì)指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)的升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的低水平、血糖和促炎標(biāo)志物的增加是CVD的主要危險因素。

多數(shù)研究報告補充益生菌后BMI沒有顯著變化，僅一項研究報告BMI顯著增加[34]。此外有研究表明高脂肪飲食4周后BMI的增加，益生菌組的BMI較安慰劑組低[37]。益生菌對健康成人BMI的影響無法得出結(jié)論。

研究證實益生菌對血脂的改善作用主要體現(xiàn)降低總膽固醇(TC)和LDL-C水平上，認(rèn)為益生菌的膽固醇結(jié)合和同化能力以及解膽鹽(降低其溶解性和吸收性)的能力是其潛在的作用機制[38]。腸道內(nèi)的細(xì)菌通過膳食纖維的發(fā)酵也能產(chǎn)生SCFAs;如醋酸鹽、丁酸鹽、丙酸鹽等[39]。SCFAs可降低肝膽固醇合成，調(diào)節(jié)膽固醇代謝。乳酸菌和雙歧桿菌都能產(chǎn)生SCFAs。最近新提出的新一代益生菌，如Akkermansia muciniphila也顯示出了其在膳食纖維中具有較高的SCFAs生產(chǎn)能力[40]。研究表明了補充益生菌使TC的顯著減少，TG和LDL-C 減少[30,41]。以上表明益生菌的攝入促進了血脂的改善。然而，這些研究包括健康和不健康的成年人(包括高膽固醇血癥、心血管疾病、糖尿病和肥胖癥)，提供了更大的改善血脂狀況的空間，并沒有找到足夠的證據(jù)支持益生菌在健康成年人中的降血脂作用。因此，關(guān)于益生菌對健康成人血脂的影響還不確定。

同樣，有研究報告空腹血糖(FBG)或胰島素水平?jīng)]有顯著變化[37,42]，也有兩項研究發(fā)現(xiàn)FBG和胰島素水平降低[41]，有一項研究表明在健康成人中補充益生菌后FBG水平增加[2]。益生菌對健康成年人FBG和胰島素水平的改善作用的證據(jù)是不確定的。這些結(jié)論的不一致可能與研究納入了潛在病態(tài)(肥胖或糖尿病)的參與者有關(guān)。例如，Nikbakht等[7]的試驗包括了高FBG和正常FBG參與者，益生菌攝入對總體的FBG減少有顯著影響，但是他們的亞組分析結(jié)果顯示正常FBG水平的參與者沒有明顯的變化。此外，益生菌制品可幫助糖尿病患者更好地控制血糖、血脂及氧化應(yīng)激水平[43]；Naruszewicz等[44]研究表明對重度吸煙者的健康成人，進行6周的益生菌治療可改善其氧化應(yīng)激標(biāo)志物和促炎標(biāo)志物，支持益生菌的心臟保護作用。盡管如此，到目前為止，只有少數(shù)研究證明了益生菌的心臟保護作用。

4 益生菌對免疫系統(tǒng)反應(yīng)的影響

益生菌可以改善腸道對致病微生物的防御能力，增強免疫系統(tǒng)功能[45]。研究表明益生菌可通過激活T淋巴細(xì)胞,改善細(xì)胞毒性T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞(CD8+及CD4+) 免疫功能，減少促炎細(xì)胞因子IL-12,IL-6、IL-4的表達 ,并增加自然殺傷(NK)細(xì)胞活性,及抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達[46-47]。此外，益生菌還能促進特異性和非特異性IgA 抗體的產(chǎn)生，通過體液免疫增強免疫系統(tǒng)的功能[48]。

一項薈萃分析表明益生菌攝入可能對普通感冒有保護作用[34]，在健康成人中補充益生菌可增加對普通感冒的免疫力，減少普通感冒的發(fā)病率、縮短病程及改善相關(guān)癥狀。這一點尤為重要，因為通過益生菌改善免疫功能可以減少感染中對抗生素的需求，從而降低抗生素耐藥性的風(fēng)險。補充益生菌對健康成年人流感感染免疫反應(yīng)的影響則不那么一致。從10位攝入益生菌30 d的受試者提取T細(xì)胞，體外接觸甲流病毒，發(fā)現(xiàn)可顯著提高TNF-α的表達[49]。這意味著益生菌可增強T細(xì)胞對呼吸道感染的反應(yīng)。然而，也有研究得出了相反的結(jié)果，補充益生菌對流感的發(fā)病率或嚴(yán)重程度沒有影響[50]。

由于腸道菌群通常被認(rèn)為是對抗腸道內(nèi)致病微生物的第一道防線，所以通過定期食用益生菌補充劑來維持腸道共生關(guān)系是必不可少的。這在老年人中尤其重要，因為隨著年齡增長，免疫功能下降可能會增加對各種感染的易感性[51]。總的來說，健康成人補充益生菌似乎可以改善免疫功能，以及對普通感冒感染的免疫反應(yīng)。然而，對流感的免疫反應(yīng)以及有效的持續(xù)時間、劑量和益生菌類型有待進一步的研究。

5 益生菌與女性泌尿生殖系健康

從出生到青春期，乳酸菌在陰道微生物環(huán)境中占主導(dǎo)地位[52]。然而，青春期后，由于月經(jīng)、激素變化、性交、感染和衛(wèi)生等因素，微生物環(huán)境發(fā)生了變化[53]。這通常導(dǎo)致陰道環(huán)境中乳酸菌不再是優(yōu)勢菌，增加了泌尿生殖系統(tǒng)感染的易感性，如尿道感染和細(xì)菌性陰道炎[54]。研究表明健康的女性口服益生菌補充劑或陰道栓劑，補充嗜酸桿菌、鼠李糖乳桿菌或酵母菌能增加陰道乳酸桿菌的數(shù)量[52,55]。陰道乳酸菌數(shù)量的增加似乎可以預(yù)防和減少健康成年女性陰道感染的發(fā)生率[53]。然而，相關(guān)研究的數(shù)量很少，需要更多的研究來證實益生菌可以通過改善陰道環(huán)境中的乳酸菌數(shù)量以防止泌尿生殖系統(tǒng)感染，維持女性生殖健康。

6 益生菌與心理健康

心理障礙可以通過改變腸道運輸時間、酸度、黏液分泌、應(yīng)激激素和免疫應(yīng)答來減少腸道微生物的數(shù)量和多樣性，相反，腸道菌群可以通過產(chǎn)生信號分子(如多肽)和調(diào)節(jié)神經(jīng)信號機制來影響宿主的神經(jīng)系統(tǒng)[56]，這一過程即腦-腸軸的活動。腸-腦軸由下丘腦-垂體-腎上腺軸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)等組成的，聯(lián)系大腦和胃腸功能的相互信息調(diào)節(jié)的系統(tǒng)[57]，腦-腸軸的概念揭示了腸道菌群與心理健康存在聯(lián)系。最近有研究顯示，補充益生菌可顯著降低抑郁評分[58]，健康成人補充益生菌可顯著改善亞臨床癥狀，包括減輕壓力、抑郁和焦慮[58]。然而，在這些大多數(shù)研究中，沒有報告腸道菌群的改變。此外，心理癥狀是通過主觀自我報告量表和問卷進行評估的，不同的量表通常在不同的研究中使用。因此，在理解研究結(jié)果時，需要考慮這些因素，有必要進一步探討益生菌的補充給健康成人帶來心理上的益處。

盡管健康的成年人(特別是老年人)可能從持續(xù)使用益生菌中獲得一些健康益處，但補充益生菌可能在特定的情況或條件下有效。益生菌不具備在腸道微生物群中引起持續(xù)變化或改善健康成年人的脂質(zhì)譜的能力。對益生菌的使用進行更多的研究是必要的，以獲得更有力的證據(jù)來證實益生菌對健康成人的帶來的健康益處。隨著益生菌生產(chǎn)和銷售的不斷增加，益生菌的益處需要得到客觀的評價。就目前研究現(xiàn)狀而言，對特定人群和潛在病態(tài)人群補充益生菌可能更有效，而對健康成年人補充益生菌的益處及可行性仍不確定，因此建議健康成年人在補充益生菌時還需慎重一些。