內鏡治療早期食管癌和癌前病變的現狀與展望

徐美東， 初 元

(同濟大學附屬東方醫院內鏡中心，上海 200120)

早期食管癌(early esophageal carcinoma)是指局限于黏膜層的食管癌，無論有無區域淋巴結轉移[1]。傳統的治療方法包括手術及放化療。隨著內鏡治療技術的進步和臨床經驗及證據的積累，早期食管癌和癌前病變的內鏡治療已被納入食管癌的臨床指南，是食管癌綜合治療的重要部分。早期食管癌和癌前病變的內鏡治療具有創傷小、療效確切等優點，但是在術前評估、適應證選擇及并發癥防治等方面仍有諸多尚待解決的問題。本文介紹內鏡治療早期食管癌和癌前病變的方法，闡述當前診療中存在的問題，并提出相應對策。

1 內鏡治療早期食管癌和癌前病變的方法和療效

1.1 內鏡治療Barrett食管及早期食管腺癌

內鏡治療早期食管癌可追溯至20世紀90年代，Inoue等[2]使用內鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection, EMR)技術成功切除了食管早期腺癌。一項Meta分析顯示，EMR切除Barrett食管相關腫瘤(癌前病變及腺癌)的完全緩解率可達到96.6%，復發率僅為5.8%[3]。EMR操作簡便，創傷小，在其基礎上產生了各種衍生技術，包括透明帽法(EMR-C)、套扎法(EMR-L)、分片切除術(endos-copic piecemeal mucosal resection, EPMR)等[4]。但EMR在治療較大病變時易出現非整塊切除、殘留等情況，而內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)則解決了上述問題。有研究表明，ESD的R0切除率(58.8%)明顯高于EMR(11.8%，P<0.05)[5]。一項關于ESD治療Barrett食管相關腫瘤的Meta分析顯示，ESD的整塊切除率、R0切除率和治愈性切除率分別為92.9%、74.5%和64.9%，復發率僅為0.17%[6]。我國Barrett食管及其早期腺癌篩查與診治共識推薦EMR作為治療Barrett食管及其早期腺癌的一線治療方案，但病灶>2cm時不推薦行EMR，而建議采用ESD治療[7]。

盡管內鏡切除Barrett食管及相關腺癌可以達到較高的完全緩解率，但是復發和異時癌的發生率仍相對較高。有研究發現，完全根除(complete eradication)腫瘤性Barrett食管后，腫瘤性Barrett食管的復發率約為6.2%，而非腫瘤性Barrett食管根除后的復發率則高達39.5%[8]。當發現腫瘤復發或殘留時，再次行EMR或ESD可使患者長期獲益。

除了EMR和ESD之外，毀損治療也在Barrett食管及早期腺癌中廣泛應用。最常用的方法是射頻消融術(radiofrequency ablation, RFA)。一項多中心研究結果顯示，RFA治療低級別和高級別上皮內瘤變的完全緩解率分別為81%和73.8%，只有1.2%的患者在隨訪期內進展為食管癌[9]。RFA還可用于EMR后對殘余Barrett食管的清除，亦可獲得較高的完全緩解率。冷凍消融術(cryoablation)是近年來興起的一項新技術。一項長期隨訪研究顯示，Barrett食管相關高級別上皮內瘤變、異型增生和腸化生接受冷凍消融術后患者的5年完全緩解率分別為93%、88%和75%[10]。對于RFA沒有達到完全緩解的患者，追加冷凍消融術可使部分患者的腸化生或異型增生得到完全緩解。不過，黏膜消融術無法對病灶進行病理評估，對判斷有無殘余病灶和病變分期有一定影響，術后需密切隨訪。其他內鏡治療技術如氬離子凝固術(argon plasma coagu-lation, APC)、光動力治療(photodynamic therapy, PDT)也被用于Barrett食管及早期腺癌治療，但目前研究較少，缺乏臨床證據支持[11-12]。

1.2 內鏡治療早期食管鱗癌及癌前病變

Pech等[13]報道，EMR治療高級別食管上皮內瘤變和黏膜內鱗癌的完全緩解率分別為91.7%和96.2%；Katada等[14]發現，EMR切除來源于食管黏膜肌層的鱗癌5年總生存率可達79.5%。但對于較大病變，EMR難以實現治愈性切除，導致腫瘤殘留、病理難以評估等問題產生。上述研究中EMR的整塊切除率僅為19.8%～43.8%，隨訪期間病變的復發率高達20.7%～26.0%。因此，歐洲胃腸內鏡學會(ESGE)指南推薦EMR僅適用于直徑不超過10mm的食管早期鱗癌[15]。

由于ESD可以實現完整的整塊切除，切除深度可達黏膜下層，因而現已成為食管早期鱗癌和癌前病變的首選內鏡切除方式。一項多中心回顧研究發現，ESD治療食管癌前病變和早期鱗癌的整塊切除率、完整切除率和治愈性切除率分別為96.7%、84.5%和76.2%[16]。與EMR相比，ESD治療食管鱗癌和癌前病變的整塊切除率、完整切除率和治愈性切除率較高，預后較好[17]。多項研究顯示，ESD治療食管早期鱗癌及癌前病變后復發率為0%～3%，5年生存率為92%～95%，治療效果確切[17-19]。不過，原發鱗癌內鏡切除后異時癌的發生率相對較高，5年發生率可達14.0%～16.8%[16,18]。同時，食管鱗癌患者合并頭頸部癌的風險較高，因此術后需嚴密隨訪，進行針對性檢查[20]。由ESD技術和隧道內鏡技術衍生而來的內鏡黏膜下隧道法剝離術(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)用于治療周徑較大的病變具有操作時間短、難度低的優勢，目前亦被廣泛應用[21]。

2 內鏡治療早期食管癌的問題與對策

2.1 內鏡治療早期食管癌的術前評估

目前，內鏡治療只能切除局部病變，無法進行病變周圍區域淋巴結的清掃，術前預測有無淋巴結轉移對于治療方案的選擇具有重要價值。既往研究表明，T1a期早期食管癌的淋巴結轉移率只有4.0%～6.9%，而T1b期淋巴結轉移率則有19.0%～39.0%，因此術前準確評估早期食管癌的深度具有重要意義[22-24]。超聲內鏡(endoscopic ultrasound, EUS)是判斷腫瘤浸潤深度的重要檢查。一項Meta分析發現，EUS對T1a期腫瘤診斷的敏感性和特異性可分別達85%和87%，對于T1b期腫瘤診斷的敏感性和特異性均為86%[25]。EUS也可發現某些內鏡下診斷的早期食管癌，實際已處于非早期，從而避免額外的內鏡切除。一項Meta分析提示，EUS可發現14%的活檢病理診斷伴有高級別瘤變或早期腺癌的Barrett食管實際已浸潤到黏膜下層或伴有淋巴結轉移[26]。然而，EUS判斷早期食管癌深度的準確性目前仍無法令人滿意。Bergeron等[27]發現，在術前EUS判斷cT1期接受手術的食管鱗癌患者中，pT1a和pT1b期患者中分別只有39%和51%與EUS的診斷一致。Yang等[28]通過分析1343例術前接受過EUS檢查并接受食管切除術患者的數據發現，pT1a期患者中，EUS診斷分期過高者高達83.7%，pT1b期患者中EUS診斷分期過高者達56.9%。因此，對于EUS懷疑T2期的腺癌，內鏡下考慮存在過度診斷可能時，可先采用診斷性內鏡切除的方式，再根據切除后的準確病理診斷決定進一步的診療方案。Gotink等[29]發現，EUS提示T2分期的食管腺癌在術后病理評估時有44%的患者屬于T1期，其中17%的患者符合內鏡治愈性切除的條件。因此，診斷性內鏡切除可以在明確淺表癌T分期的同時，使部分患者達到治愈性切除，已被更多地應用于食管早期癌的術前評估中。

近年來，放大內鏡聯合窄帶內鏡成像(magni-fying endoscopy with narrow band imaging, ME-NBI)被用于診斷早期食管癌，并可預測腫瘤浸潤深度。常見的ME-NBI分型包括上皮內乳頭狀毛細血管襻(IPCL)分型、Arima淺表食管鱗癌微血管形態分型和日本食管協會(JES)分型。有研究發現，ME-NBI判斷淺表性鱗癌浸潤深度的準確性大于90%，且敏感性和準確性均明顯優于EUS[30-31]。不過，也有研究認為ME-NBI與普通白光內鏡在區分腫瘤是否侵犯至黏膜肌層方面的效果相當[32]。因此，還需要更多的研究來評價ME-NBI預測腫瘤深度的準確性。另外，共聚焦激光顯微內鏡(confocal laser endomic-roscopy, CLE)可提供食管黏膜的實時組織學成像，多項研究已證實其診斷癌前病變和早期食管癌的準確率可達90%以上，然而目前仍缺乏其判斷早期食管癌浸潤深度的研究[33]。

在判斷局部淋巴結轉移方面常用的檢查包括EUS、CT和PET-CT。CT評估淋巴結轉移的主要依據是淋巴結的大小，因此其敏感性和特異性均較低，無法發現體積正常的轉移淋巴結，其價值主要在于判斷有無遠處轉移[34]。類似的，PET-CT對早期食管癌局部淋巴結轉移的預測價值也比較低。一項研究顯示，PET-CT診斷為早期食管腺癌cT1N0的部分患者，術后病理證實存在局部淋巴結轉移[35]。EUS下局部轉移的淋巴結主要表現為直徑>10mm、圓形、邊界清晰以及較低的回聲。有研究表明，EUS觀察符合上述所有4種特征的淋巴結，其病理結果均為惡性[36]。雖然與CT和PET-CT相比，EUS對食管癌淋巴結進行分期準確率更高，然而EUS也有錯誤估計是否存在局部淋巴結轉移的可能。一項單中心研究顯示，有10%術前超聲內鏡診斷為cT1N0的患者實際已存在局部淋巴結轉移，而術前超聲提示有淋巴結轉移者(cT1N1)經術后病理證實均無淋巴結轉移[37]。EUS引導下穿刺可增加診斷的準確性，但可能會引起腫瘤種植播散，因而其應用也受到限制。未來還需更多高質量的研究尋找合適的手段，以提高術前診斷的準確性，從而優化治療方案，提高患者預后。

2.2 內鏡治療早期食管癌及癌前病變的適應證選擇

我國2015年專家共識將內鏡治療早期食管鱗癌及癌前病變的絕對適應證定為食管黏膜重度異型增生及病變局限在上皮層(M1)或黏膜固有層(M2)的食管癌，相對適應證定為病變浸潤黏膜肌層(M3)及累及食管3/4環周以上的上述病變[1]。Ono等[19]發現，局限于M1/M2的患者ESD治療后5年總生存率和疾病相關生存率均顯著高于浸潤M3/SM1的患者。不過，歐洲的一項研究則顯示ESD治療后腫瘤局限于M1/M2的患者與浸潤M3/SM1F者5年無復發生存率無顯著差異[17]。Yoshimizu等[38]發現，內鏡切除聯合放化療治療浸潤SM的鱗癌患者，無1例發生局部復發或殘留，10%患者出現遠處器官或非放射區淋巴結轉移，5年無復發生存率達85.1%。因此，相對適應證的患者接受ESD治療后可能也可取得理想的療效。但應強調的是，如果患者存在淋巴結轉移風險，則應追加放化療。Berger等[17]發現，M3/SM1患者同時進行ESD和放化療者隨訪期間轉移發生率明顯低于只接受ESD治療者(0%vs34.6%)。對于Barrett食管及其早期腺癌，我國共識則指出有異型增生(上皮內瘤變)的Barrett食管及早期Barrett食管腺癌為內鏡治療的適應證[7]。

2.3 內鏡治療早期食管癌及癌前病變的常見并發癥及其防治

2.3.1 出血 ESGE指南中回顧既往研究統計得到的ESD相關的出血發生率約為2.8%(0%～22.8%)[15]。術中出血大多數可在內鏡下妥善止血，少數內鏡不可控制的出血需接受血管栓塞甚至手術治療。在操作中對肉眼可見的血管進行預防性電凝可明顯減少出血的發生率。發生術后遲發性出血時，需在穩定生命體征的同時進行內鏡治療，大多出血可在內鏡下成功止血。目前關于出血的危險因素研究較少，有研究表明，術后服用質子泵抑制劑(PPI)與未服用PPI者術后出血發生率無統計學差異，盡管未服用PPI者發生率更高(0%vs3%)[39]；圍手術期停用抗血栓形成的藥物則能減少術中出血和術后遲發性出血的發生[40]。未來需要更多的研究來探尋早期食管癌內鏡治療后遲發性出血的危險因素。

2.3.2 穿孔 與出血相比，穿孔的后果通常更加嚴重。黏膜下抬舉不夠、術中出血導致視野受損都可能增加發生穿孔的風險。穿孔可分為術中穿孔和遲發性穿孔。遲發性穿孔的發生原因尚不明確，有研究認為可能與術中注射激素預防狹窄或術后進行硬食有關[41-42]。術后需嚴密觀察病情，必要時應及時行胃鏡及胸部CT檢查等以早期發現穿孔情況，并注意有無縱隔、胸腔感染及食管-氣管瘺的發生。對于較小的穿孔，可用金屬夾夾閉；較大的穿孔可能需要使用OTSC吻合夾、支架或聚乙醇酸補片修補等治療[43]。除進行充分、及時的胸腔引流外，患者還需要接受禁食、抗生素、補液支持等治療。

2.3.3 狹窄 狹窄是食管內鏡治療后最常見的并發癥。術后狹窄的危險因素包括食管黏膜缺損≥3/4周、缺損長徑超過30mm、浸潤深度超過M2層[14，44]。治療ESD術后狹窄的方法主要是內鏡下擴張和支架置入。但內鏡下擴張治療食管狹窄的療效并不顯著，大多數的狹窄只能得到緩解而不能得到治愈，并且反復內鏡下擴張會增加穿孔的風險[45]。因而，目前的研究重點為預防狹窄，部分研究已得到了比較滿意的效果。目前研究最廣泛的是激素預防狹窄。激素預防狹窄的途徑包括口服和局部注射，單用或聯用都已有療效確切的報道，ESD術后黏膜缺損≥3/4周患者的狹窄發生率可由60%以上降至20%左右[46-47]。不過，對于環周ESD所導致的狹窄，激素預防的效果有限，還需要其他一些預防措施聯合應用。局部注射激素還可能導致食管壁穿孔，甚至壞死，而口服激素則有潛在的骨質疏松、內分泌失調的風險[48]。近年來，組織移植、抗增生治療、創面保護等方法也被證實具有預防狹窄的效果[49]。

3 展 望

內鏡治療早期食管癌在近年來取得了諸多進展。內鏡治療包括多種治療方式，術前進行充分評估，決定能否采用內鏡治療以及何種內鏡治療方式，從而達到臨床治療的目的；根據術后準確的病理評估，判定內鏡治療是否能夠達到治愈的目的，并決定進一步的診療方案；對可能出現的并發癥進行預防性處理，術后需嚴密觀察病情，在并發癥發生時能夠及時妥善地進行處理；對內鏡治療后的患者進行密切隨訪，發現復發或轉移時進行相應處理。只有對內鏡治療早期食管癌進行綜合評價，合理應用，才能發揮其創傷小、療效可靠的治療優勢。