靶向CD73在腫瘤聯(lián)合治療中的研究進展*

張曙光，朱沛姚，劉文科，董思遠(yuǎn)，張林

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胸外科，遼寧 沈陽 110001）

腫瘤微環(huán)境適宜腫瘤的生長，在代謝方面最重要的是嘌呤代謝的改變，缺氧導(dǎo)致細(xì)胞外三磷酸腺苷及腺苷的聚集。在腺苷產(chǎn)生徑路中，最關(guān)鍵的就是CD73，其能將細(xì)胞外的一磷酸腺苷（adenosine monophosphate, AMP）水解為腺苷，腺苷與細(xì)胞表面的4種受體結(jié)合，最終促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[1]。靶向CD73阻滯劑能夠控制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其聯(lián)合放化療、免疫治療及靶向治療的協(xié)同作用抗腫瘤效果更為明顯。本文旨在將該領(lǐng)域的研究進展作一 綜述。

1 CD73在腫瘤中的作用及靶向CD73抑制藥物現(xiàn)狀

腫瘤微環(huán)境的特點是缺氧、低pH值、低葡萄糖及低其他營養(yǎng)物質(zhì)。這種情況下，為有利于腫瘤細(xì)胞的生長，腫瘤調(diào)整了代謝機制，其中嘌呤代謝的調(diào)整是通過過表達(dá)CD73實現(xiàn)的，CD73將AMP水解，腫瘤局部環(huán)境產(chǎn)生大量腺苷[2]。腫瘤微環(huán)境中除了腫瘤細(xì)胞外，還包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）、樹狀突細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞及B細(xì)胞等免疫細(xì)胞，另外還有細(xì)胞因子、血管和基質(zhì)，腫瘤微環(huán)境的不同組分協(xié)同作用使腫瘤得以生存和發(fā)展[3]。細(xì)胞外的腺苷能與多種免疫細(xì)胞表面的腺苷受體結(jié)合，誘發(fā)免疫抑制，從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。CD73是腺苷生成的關(guān)鍵酶，在過去幾年里，多項研究發(fā)現(xiàn)CD73高表達(dá)與多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，是腫瘤潛在的治療靶點[4-5]。

最早使用的CD73單克隆抗體MEDI9447，已經(jīng)進入I期臨床試驗；除此之外，還有多個CD73單抗被研發(fā)用于抑制CD73的酶活性，并誘導(dǎo)降低CD73的表達(dá)，包括美國Arcus生命科學(xué)公司研發(fā)的CD73單克隆抗體AB890和美國Vitae制藥公司研發(fā)的CD73抑 制劑[6-7]?！?br>